USP <1664.1> Assessment of Leachables in Orally Inhaled and Nasal Drug Products《口服吸入和鼻用药物产品中浸出物的评估》，为 OINDPs 的浸出物评估提供了更细致、更具针对性的指导.
口服吸入和鼻用药物产品（OINDPs）因其独特的给药方式和复杂的包装系统，在安全性方面一直备受关注。尤其是来自包装材料的浸出物（Leachables），更是直接关系到患者用药安全。
一、核心：了解 USP <1664.1>
USP <1664.1> 是一份通用章节，是 <1664>《药物产品浸出物评估》的延伸，专门针对 OINDPs 这一特殊剂型。
- 发布时间： 2025 年 11 月 3 日发布，2025 年 11 月 4 日起公开征求意见，预计 2027 年 2 月 1 日正式生效。
修订目的：
- 细化 OINDPs (MDI、鼻喷雾剂、吸入溶液/混悬液、DPI 等) 浸出物评估要求。
- 新增元素杂质、N-亚硝胺等特殊物质的管控要求。
- 强调药品货架期内多时间点的浸出物测试。
- 明确生产设备与容器密封系统两类浸出物来源的评估方法。
章节定位：
- 建立 OINDPs 浸出物安全控制体系，与 <1663>（提取物评估）和 <1664>（通用浸出物评估）形成衔接。
- 提供分剂型的浸出物测试方案、分析阈值计算方法、特殊物质风险控制方案。
- 明确药企与监管机构的责任边界，确保评估科学、合规。
二、范围：明确评估对象与来源
剂型：
- 定量吸入器 (MDI)
- 鼻喷雾剂
- 吸入溶液、混悬液及喷雾
- 干粉吸入器 (DPI) 及吸入粉末
浸出物来源：
- 容器密封系统 (金属罐、计量阀、塑料容器、弹性体密封件等)
- 生产设备组件
- 二级/三级包装 (LDPE 安瓿的箔层外包装、标签、粘合剂、油墨等)
管控对象：
- 有机浸出物（核心）
- 元素杂质（无机浸出物）
- 特殊案例化合物 (PAHs、N-亚硝胺类、2-MBT)
三、技术：分剂型评估与特殊物质管控
<1664.1> 的核心在于基于剂型特性，提供差异化的评估方法，并强调对特殊风险物质的管控。
1. 关键术语
| 术语 | 定义 | 意义 |
|---|---|---|
| 关键组件 | 与药品或患者接触、或影响包装/输送系统性能的组件（含二级包装） | 明确评估核心对象，避免遗漏高风险部件 |
| 特殊案例化合物 | 具有特殊安全风险的浸出物/提取物，需用特定技术和阈值管控 | 聚焦高危害化合物，强化风险防控 |
| 分析评估阈值 (AET) | 基于安全阈值 (SCT) 计算的浸出物表征阈值，高于该值的浸出物需进行鉴定和毒理评估 | 建立浸出物测试的量化判定标准，避免过度检测或遗漏 |
| 安全关注阈值 (SCT) | 单个有机浸出物的每日允许摄入量阈值，OINDP 的 SCT 为 1.5 µg/天 (原 0.15 µg/天已更新，请注意查看最新的法规要求） | 浸出物安全评估的核心基准 |
| 鉴定阈值 (QT) | 单个有机浸出物的总每日摄入量阈值，为 5 µg/天 | 补充 SCT 的量化管控维度，平衡安全与实操性 |
2. 分剂型评估
OINDPs 浸出物风险按剂型可分为“高风险（含有机推进剂/水溶液）”和“低风险（干粉）”，评估方法也应差异化：
（1）定量吸入器（MDI）：最高风险
特点：有机推进剂为溶剂，组件与制剂长期接触，浸出风险高。
AET 计算示例： (基于 200 喷/罐、每日最大暴露 12 喷、计量阀组件质量 200mg)
-
浸出物 AET =（1.5 µg/天 ÷ 12 喷/天）× 200 喷/罐 = 25 µg/罐
-
提取物 AET = 25 µg/罐 ÷ 0.2g 组件 = 125 µg/g
样品制备： “冷过滤” (去除颗粒) 或 “可控排气” (保留罐内残留物)，需验证浸出物回收率，避免挥发性损失。
关键测试：
- 未涂层金属罐：表面有机残留释放测试
- 涂层金属罐：内层提取物释放测试
- 计量阀/actuator：提取物谱释放测试 (定性+定量)
- 特殊案例化合物：重点检测 PAHs、N-亚硝胺类、2-MBT
（2）鼻用喷雾剂：中风险
特点： 水性制剂为主，有机浸出物脂溶性强、水溶性低，浸出风险低于 MDI。
AET 计算示例： (基于 120 喷/容器、每日最大暴露 4 喷、塑料吸液管质量 250mg、总装量 10mL)
浸出物 AET =（1.5 µg/天 ÷ 4 喷/天）× 120 喷/容器 = 45 µg/容器 = 4.5 µg/mL
提取物 AET = 45 µg/容器 ÷ 0.25g 吸液管 = 180 µg/g
关键测试： 容器密封系统 + 泵体关键组件的提取物释放测试，非连续接触组件按 20 µg/g 阈值评估。
（3）吸入溶液/混悬液：中风险
特点： 水性制剂，多采用 LDPE 单位剂量容器（半透性），二级/三级包装可能引入浸出物。
AET 计算示例： (基于 3mL/LDPE 瓶、质量 1g、每日最大暴露 3 瓶)
-
浸出物 AET =（1.5 µg/天 ÷ 3 瓶/天）× 1 瓶 = 0.5 µg/瓶 = 0.17 µg/mL
-
提取物 AET = 0.5 µg/瓶 ÷ 1g 容器 = 0.5 µg/g
关键测试：
- 容器密封系统 + 泵体提取物测试
- 标签/油墨/粘合剂的潜在浸出物验证
- 雾化器等配套设备 (若标签指定) 的提取物/浸出物评估
（4）干粉吸入器（DPI）及吸入粉末：最低风险
特点： 干粉制剂无溶剂，药物与组件多为瞬时接触，浸出风险最低；浸出途径为固体接触、挥发沉积或迁移沉积。
AET 计算示例： (基于 13mg 粉末/泡罩、泡罩材料 50mg、每日最大暴露 2 泡罩)
- 浸出物 AET =（1.5 µg/天 ÷ 2 泡罩/天）× 1 泡罩 = 0.75 µg/泡罩 = 58 µg/g 药物
- 提取物 AET = 0.75 µg/泡罩 ÷ 0.05g 泡罩材料 = 15 µg/g
关键测试：
- 单位剂量容器 (泡罩/胶囊) 或储药仓的提取物测试 (含挥发机制)
- 非连续接触组件按 20 µg/g 阈值评估
- 优先采用模拟研究筛选潜在浸出物，高灵敏度靶向技术定量
3. 特殊案例化合物管控
<1664.1> 强调对以下三类高危害化合物的管控，不适用常规 AET 阈值，基于检测技术检出限管控 ：
| 化合物类别 | 来源 | 检测方法 |
|---|---|---|
| 多环芳烃 (PAHs/PNAs) | 弹性体中的炭黑填充剂 | 定量提取 |
| N-亚硝胺类 | 橡胶硫化促进剂 (秋兰姆、二硫代氨基甲酸盐) 与亚硝化剂反应产物 | 定量提取 |
| 2-巯基苯并噻唑 (2-MBT) | 硫化弹性体中的硫化促进剂 | 定量提取 |
4. 元素杂质管控
- 评估依据： 遵循 ICH Q3D(R1) 指南，聚焦包装系统与药物相互作用产生的元素杂质。
- 测试对象： 包装关键组件 (需检测可提取元素)、成品药物 (货架期内表征元素杂质)。
- 管控逻辑： 元素杂质每日暴露量需低于允许日暴露量 (PDE)，若提取物中元素含量 ≤ 30% PDE，可豁免成品测试。
5. 生产组件的浸出物评估
- 金属/玻璃/陶瓷组件：仅评估元素杂质浸出风险。
- 塑料组件：需符合药典标准或食品接触安全法规，高风险场景需提取物/浸出物测试（参考 <665>、<1665>）。
6. 浸出物稳定性研究
- 储存条件： 强调使用与提取物研究相同批次的包装组件，建立 “提取物 – 浸出物” 关联。
- 常规储存 (25℃/60%RH)：3、6、9、12、18、24、36 个月 (至货架期末)
- 加速/强制条件：30℃/65%RH (3/6/9/12 月)、40℃/75%RH (3/6 月)
四、行动：应对挑战与保障合规
- 熟悉法规： 深入理解 <1664.1> 的各项要求。
- 风险评估： 针对 OINDP 产品进行全面的风险评估，识别潜在的 Leachables 风险。
- 测试策略： 根据剂型特点和风险评估结果，制定科学的测试策略。
- 供应商管理： 加强对包装材料供应商的管理，确保材料质量符合要求。
- 变更控制： 严格执行变更控制程序，确保包装材料变更后的合规性。
五、合规：关联章节与核心逻辑
核心关联章节： <1663>、<1664>、<1031>、<665>、<1469>、<5>、<601> 等。
合规核心逻辑：
- 先做提取物研究，再设计浸出物靶向测试。
- 按剂型浸出风险差异化测试强度。
- 低浸出潜力剂型可个案评估豁免，需监管机构认可。
- 组件变更后需重新评估。
六、答疑：关键问题与解决方案
1.OINDP 的 AET 如何计算？
AET = (SCT ÷ 每日最大暴露剂量) × 单容器总剂量/喷数
提取物 AET = 浸出物 AET ÷ 关键组件质量
•注意： SCT 按当前监管实践采用 1.5 µg/天，计算结果需乘以不确定因子，特殊案例化合物不适用 AET。
2.MDI 浸出物测试的关键难点及解决方案？
难点： 有机推进剂易挥发、弹性体密封件提取物种类复杂、金属罐内涂层可能引入特殊浸出物。
方案： “可控排气法” 或 “冷过滤法” 制备样品、组合 GC/MS 和 LC/MS 技术、组件单独提取物测试。
3.如何管控 OINDP 中的特殊案例化合物？
需按 “来源筛查 – 专属检测 – 阈值管控” 三阶执行。
参考文献
USP<1664.1> Assessment of Leachables in Orally Inhaled and Nasal Drug Products