生产组件E&L系列 | 药典法规比对和解读

一|背景介绍

一次性使用技术(Single-use technologies， SUT)自20世纪90年代末就已经存在，从2009年至2010年开始，生物制药行业逐渐引入SUT的使用，极大地提高了生产的灵活性和可靠性。

时至今日，SUT解决方案与传统不锈钢技术以混合的形式集成，构成了针对上游、下游和灌装的全面一次性使用系统(SUS)，包含各种组件(如一次性生物反应器、一次性储液袋、一次性取样袋、一次性管路、无菌连接器、传感器等)。生产过程中，这些组件与原液/药品持续接触，因此对SUS进行标准化的可提取物风险评估至关重要，以预防生产损失和患者安全隐患。

全球监管机构和行业协会不懈努力制定标准化的提取方案，主要包括:

1|BioPhorum在标准化方面的进展

Biophorum Operations Group （BPOG），成立于2008年，由超过53家生物制药企业和工艺产品供应商组成的行业协会，旨在通过指导促进创新。

2014年，发布了《用于生物制造的一次性使用系统的标准化提取物测试方案》，目的是为一次性生产组件系统(SUS)提供稳健而标准化的可提取物表征，从而尽可能降低整个行业的测试成本并加速SUS的资格认证。

2017年，被认为存在一定问题，行业更倾向于等待美国药典(USP) <665>标准的颁布。2017年底，BioPhorum邀请SUS供应商加入可提取物和渗出物(E&L)工作组，旨在制定同时适用于供应商和最终用户的简化方案，用于SUS资格认证。

2020年5月，发布了期待已久的最佳实践指南更新版本——《用于生物制药生产的聚合物一次性使用组件的提取物测试最佳实践指南》大幅减少了所需测试数量，极大地改善了数据的可获得性、质量和可用性。

除技术规范更新外，还制定了数据共享规则，使监管方和用户更容易找到、理解和使用供应商数据集。

2|美国药典(USP) <665>

2020年9月，USP在《药典论坛》（Pharmacopeial Forum  PF）上发布了USP<665>标准和<1665>指导章节的最新草案。两份文件详细阐述了一次性组件供应商标准化提取要求，这是最终用户、供应商和监管机构四年来共同努力的结果。

2022年5月正式颁布实施，但正式生效日期推迟至2026年5月。

图1 USP<665><1665>历程

USP <665>《用于制造药品和生物制药药品的聚合物组件和系统》（Polymeric Components and Systems Used in the Manufacturing of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Drug Products），针对用于制造药品和生物制药的塑料组件和系统提出考虑要点，提供了基于风险的方法来表征和验证塑料组件。

USP指出，所指定的测试适用于以前未经验证的组件/系统，也可应用于更改的已经验证的组件/系统。

 通过两步法评估工艺设备相关渗出物可能产生不良影响的风险：

✔初步评估确定是否需要对组件进行测试。

✔确定了进行测试的必要性，则完成风险评估，根据低、中或高风险级别以确定必须执行哪些测试。

3|NMPA技术指南

 2020年10 月，国家药监局药审中心发布了《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南(试行)》，旨在阐述基于科学和风险的研究思路，来开展注射剂生产过程中使用的塑料组件系统的相容性研究，明确了组件系统(包括组成材料)选择、风险评估、相容性研究试验设计等基本原则。

4|团体标准

2023年3月，全国团体信息平台发布了《制药工艺一次性聚合物组件可提取物技术规程》(T/SHBX 003—2023)团体标准，2023年4月起实施。该团体标准给出了制药工艺过程中接触料液的一次性使用系统(SUS)的一次性聚合物组件所需的可提取物检测技术规程，为生物工艺中SUS的生产企业提供了可操作性的标准。

二|法规指南比对

​1|风险评估

风险评估考虑了生产过程中直接接触药液的生产组件浸出物的以下因素：

✔接触材料或组件系统的化学和物理性质，体现材料或组件 系统的浸出倾向;

✔接触液体的化学性质，体现液体的浸出能力;

✔接触条件，体现浸出的驱动力，如暴露温度、暴露时长、接触面积;

 ✔浸出物被制剂工艺消除或稀释的能力;

  ✔考虑工艺流程（上游、纯化、原液和制剂）与产品有关的固有风险，如剂型、临床使用剂量、临床治疗时间等

图2: USP<1665> vs BioPhorum 最佳实践：风险评估

2|不同风险级别执行的测试

表1 USP、BPOG和NMPA对生产组件测试要求

3|提取溶剂

表2 USP、BPOG、NMPA和T/SHBX对提取溶剂规定

4|提取温度/时间

表3 USP、BPOG、NMPA和T/SHBX对提取温度/周期规定

最后

随着一次性使用系统的创新和应用增多，确保生产工艺/产品的监管合规性和相容性变得越来越重要。可靠的科学数据可以帮助识别提取物种类，降低SUS相关风险，推动安全、有效和高质量的SUS商业化产品获得批准和应用。 后续我们将对SUS的提取标准进行详细解读，包括普遍关心的问题和案例分享，敬请关注!

参考文献

1. Biophorum Operations Guoup (BPOG). Best Practices Guide for Extractables Testing of Polymeric Single-Use Components Used in Biopharmaceutical Manufacturing（2020）.
2. United States Pharmacopeia. < 665 > Plastic components and systems used to manufacture pharmaceutical drug products and biopharmaceutical drug substances and products.
3. https://www.uspnf.com/notices-665-nitr-20220225
4. 国家药监局药审中心（通告（2020年第33号）：化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）-2020年10月.