在产品开发过程中，提取物和浸出物（E&L）是一个具有挑战性的话题。成功的E&L项目依赖于容器封闭完整性系统的设计。首要且关键的步骤是对药包材的材料特性进行表征，以了解可能迁移至最终药品中的可提取物。如果这些研究的数据不足或不适用于使用方的产品，可能会导致监管延误或召回。
本文档将指导如何评估供应商提供的可提取物数据，确保产品安全性和合规性。
引言
提取物和浸出物（E&L）评估是药品包装容器和封闭系统安全性评价的重要组成部分。随着监管要求的提高，组件制造商开始提供有关其材料的可提取物数据。
然而，这些数据包的细节程度和信息收集方式因制造商而异，因此，使用方必须建立一个流程，以评估供应商提供的信息，并确定这些信息是否适用于其产品，或者是否需要额外的研究。
评估流程
向供应商索取资料
评估的关键在于确保获取正确的信息。这需要向制造商获取尽可能多的关于接触材料和构造材料的信息。
- 符合药典的测试报告。
- 是否有可提取物数据？
- 组件是否已成功用于申报。
- 聚合物组件是否有多种树脂来源：不同来源的聚合物树脂可能会使可提取物复杂化。
- 是否有不同等级的树脂：聚合物树脂的等级直接影响可提取物的种类和量。
- 所有组件是否在同一设施/生产线制造：如果组件在多个生产线或设施中制造，则应分别对每种材料进行可提取物测试。
- 组件的放行测试：了解供应商是否将可提取物测试作为放行测试的一部分。如何控制变异？
- 签署供应协议和质量协议，确保使用者能够得知流程中的任何变化。
风险评估和差距分析
风险评估和差距分析是评估供应商提供可提取物数据的关键步骤，其目的是确保所提供的信息适用于特定药品产品和应用，避免在开发过程中出现延误或意外。
风险评估
风险评估过程涉及对供应商提供的数据进行细致的分析，以确定其对特定药品的适用性。这包括评估化学提取是否已执行，以及提取方法是否能够代表药品配方。例如，如果药品配方是水性的，那么使用的提取溶剂也应该是水性的，以确保提取结果的相关性。
差距分析
差距分析则是识别现有数据与药品开发需求之间的差异。这可能包括提取方法的不足、分析方法的局限性，或是数据报告水平与预期的不一致。差距分析的目的是确定是否需要额外的研究来填补这些差距，以满足药品开发的安全和合规要求。
评估流程
收到供应商提供的信息后，使用方应根据特定药品和应用情景评估提取研究数据。
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是否进行了提取研究或基于制造过程给出了“可能的”可提取物列表？一些供应商不对其组件进行测试，而是根据组件的配方提供信息。仅基于配方的信息使用有限，因为通常不容易预测具体的可提取物，并且即使它们经常是可浸出物的来源，配方产品中的杂质也没有得到很好的表征。
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提取溶剂是否代表药品配方，提取技术是否适当。
多种溶剂：这些覆盖了广泛的溶剂极性，包括代表药物配方的溶剂。
多种提取技术：考虑使用适当的提取技术，如回流、微波、索氏提取和各种样品准备方法（整体、切割、研磨）。 -
分析中使用的分析方法是否适当？
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分析方法的选择
分析方法必须涵盖潜在化合物的全部范围，包括半挥发物、非挥发物、挥发物和金属。
特殊情况下的可提取物，如多环芳烃（PAHs），亚硝，2-巯基苯并噻唑 -
分析方法是否足够灵敏：这是制造商提供的数据包中最常见的缺陷之一。
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识别现有数据与预期标准之间的差距，确定是否需要额外的研究或信息来填补这些差距。
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供应/运输链评估
虽然罕见，但运输材料已知可能是可浸出物的来源。
安全关注阈值（SCT）
SCT是基于剂量的可提取物或浸出物化合物毒性的可忽略风险水平。
安全关注阈值（SCT）是基于毒性的可提取物或浸出物化合物的可忽略风险水平。SCT适用于未知物质，并以每日总摄入量（TDI）表示。例如，PQRI建议吸入产品为0.15μg/天，注射产品为1.5μg/天。
使用SCT，考虑到药物的具体剂量方案和每个容器/封闭系统中的剂量，可以转换为特定药品相应的分析评价阈值（AET）。
案例研究 #1
在可提取物评估中，最关键的问题之一是确保用于决策的数据满足基于最佳实践建议的预期。这需要针对特定的药品产品配方和最坏情况的剂量方案来评估信息。以下案例研究展示了制造商提供的信息在某些情况下可能是足够的，但在其他情况下可能不可接受。
产品是一种注射剂，采用水性配方。使用3.0g橡胶塞的20mm玻璃瓶。橡胶塞制造商提供了一个可提取物列表，该包使用分析方法的定量限（QL）为1ppm。使用水和异丙醇（IPA）进行了提取。
根据两种不同情景来审查提取数据：
- 第一种情景是填充剂量为5ml，每瓶一次剂量，每天1剂使用量。
- 第二种情景是填充剂量为5ml，每瓶20次剂量，每天1剂使用量。
提取溶剂与药品配方对比
所使用的提取溶剂（水和IPA）覆盖了DP配方（水性）的极性范围。就所使用的提取溶剂而言，制造商提供的数据适用于该产品。
提取方法定量限（QL）与AET对比
根据PQRI当前对注射产品的建议，应用1.5μg/天的SCT，将预期的报告水平与制造商提供的数据进行比较。
- 第一种情景：AET为0.15ug/mL（UF=2）
- 第二种情景：AET为3.00ug/mL（UF=2）
案例#1小结
因此，在第二种情景下，能够使用制造商提供的数据来评估可提取物数据，然而在第一种情景下，制造商所使用的分析方法没有检测到足够低的水平，因此，可能需要额外的研究来达到AET所要求的更低的检测水平。
案例研究 #2
在这个例子中，将评估另一种注射产品，该产品采用基于棉籽油的油性配方，在与案例研究 1 中相同的容器/封闭系统中。将根据填充剂量为5ml，每瓶20次剂量，每天1剂使用量来审查提取数据。
提取溶剂与药品配方对比
提取溶剂（水和IPA）没有覆盖配方（棉籽油）的极性范围。
提取方法的定量限（QL）与AET对比
根据PQRI当前对注射产品的建议，应用1.5μg/天的SCT。制造商提供的QL（5ppm）和药品产品所需的AET相比，满足了检测所需的水平。
案例#2小结
基于提取溶剂不匹配，制造商提供的数据不能用于药品产品的评估，需要进行新的研究，建议采用非极性溶剂进行提取，以覆盖基于棉籽油的油性配方。
总结
确保药品包装材料的安全性是制药行业的重要任务。通过正确的信息和流程，可以避免因E&L问题导致的开发过程延误。本文档提供了评估供应商提供的可提取物数据的详细指南，包括风险评估和差距分析、案例研究、安全关注阈值的确定，以及如何综合这些信息来做出明智的决策。
通过以上这些步骤，制药公司可以确保其产品在安全性和合规性方面达到最高标准。
