技术的进步使制造商能够从必须消毒的设备或可回收的耗材，转向采用一次性无菌产品，这些产品在转移至洁净室时不会带来风险。本文考虑了实施一次性技术的诸多优势，并概述了一个可以作为实施策略的框架。
一次性技术
无菌产品的制造过程复杂，因为它涉及到生产一种效果一致的产品，并确保最终产品是无菌的。许多因素有助于无菌保证，包括高质量的操作洁净室、屏障技术以及训练有素的员工。另一个重要领域是使用无菌设备。从连接器到容器，这些设备直到最近都是通过加热来实现消毒的。大多数设备都是可回收的，需要经过清洗和重新消毒的过程。
然而，这些过程耗时、成本高、能耗大、占用空间大，并且容易偶尔出现控制故障。控制故障在产品无菌性、交叉污染（一次性系统由于提供封闭系统而避免了交叉污染）、未能实现无菌性（例如不锈钢容器的湿式高压锅装载）或污染侵入（如进行容器到容器的连接）方面带来风险。在过去的10年中，一次性无菌可抛弃技术取得了几项进展，例如袋室、连接器、管道、灌装针头歧管和滤膜胶囊，无论是作为单独的实体还是完整的系统。这些一次性系统挑战了重新使用设备（主要是不锈钢）的既定周期，并为制药制造带来了新的范式。
范式是通过采用一次性技术来减少对时间、成本和非无菌性的担忧，使制药组织能够从必须消毒的设备或可回收的耗材，转向采用一次性无菌产品。一次性技术包括管道、胶囊过滤器、离子交换膜色谱设备、混合器、生物反应器、代替不锈钢容器的产品保持无菌袋（无菌流体容器袋）、连接装置和采样接收器。
技术类型
生物制药制造商有多种一次性可抛弃技术可供选择。无菌连接器是无菌处理所需的一个例子。连接器是将容器连接到过滤器以将产品转移到灌装机歧管的过程的一部分，一次性版本允许完全封闭和自动化的过程。另一个例子是一次性袋技术——这是从固定不锈钢设备转变的一部分。除了袋子，还有一次性混合系统可供选择，这些可以连接到胶囊膜过滤器和保持袋（采用二维或三维设计）。
更进一步的例子是无菌生物容器袋，它允许以一种消除外部或操作员污染触发假阳性结果的可能性的方式采集生物负荷样本。这些袋子的优势在早期的《欧洲制药评论》文章中已经讨论过。
这些技术大多数使用伽马射线（电磁辐射）进行消毒。环氧乙烷气体仍然是一个替代的消毒过程，尽管大多数一次性制造商没有采用。伽马辐射通过分解细菌DNA并抑制细菌分裂，在分子水平上杀死细菌。
优势
投资一次性技术的三个主要原因。首先，为了减少加工时间（这与改善上市时间的经济压力有关）和运营成本。通过使用原位消毒（SIP）和原位清洗（CIP）过程，消除了清洁和回收设备（如不锈钢加工容器）的需要，从而节省了时间和成本，这些过程还需要广泛的验证。尽管成本较低，但在处置方面仍然存在环境影响。
第二个原因是降低制造成本，因为制造系统更可靠、灵活、成本效益更高。灵活性吸引了规模较小的制造商，他们可以更容易地使用一次性技术进行可管理的、较小规模的利基产品操作。灵活性也符合按需生产的日益增长趋势。灵活性提供了更快的设置时间和更低的资本成本。
第三个原因是提高无菌保证。通过在产品制造和灌装期间改善控制，投资于更好的无菌保证可以减少批次拒收。更强的处理控制部分解决了这样的担忧：如果产品在最终无菌测试中失败，批次释放时，对于生产批次的无菌问题无法进行纠正。
一次性技术的优势可以总结为：消除了清洁的需要；消除了所有组件的内部消毒要求（通常通过高压锅）；减少了清洁化学品的使用；减少了存储需求；降低了流程停机时间；增加了流程灵活性并降低了交叉污染风险。
实施策略
实施一次性技术时必须考虑多种因素，从产品效果到消毒方法。需要一种实施和验证方法来评估几个关键因素。整合这项技术并不一定需要全面，保留一些传统技术可能是适当的——这取决于产品体积和所需的灵活性。所谓的混合系统可以优化现有技术并降低购买一次性供应的成本。
实施的关键考虑因素包括：
- 空间、人机工程学和QbD
- 验证
- 消毒
- 供应商保证
- 合格步骤
- 放大
必须考虑人机工程学因素，如存储和处理的空间需求。采用一次性技术还允许制造商重新审视和思考产品流程，并进行效率调整。根据操作的性质，制造商可以将某些产品转移到灵活的、较小占地面积的设施；在其他设施中，可以将传统产品带入现代时代，纳入质量设计的原则。
这些变化和技术更新还为更多实时监控提供了机会，这符合监管机构对过程分析技术（PAT）的推动。一个例子是配备一次性传感器的生物处理设备，如在线pH和温度监测。
验证问题对采用策略至关重要，必须在采用此类技术之前进行几个验证步骤。这包括评估产品与一次性技术接触时可能出现的可提取物或可浸出物。可提取物可能导致产品掺假或抑制任何微生物污染（导致假阴性结果）。这种风险将因不同产品、接触时间以及接触发生在制造阶段的位置而异。还必须对用于薄膜、组件和管道的树脂的可靠性和一致性有足够的信心。
消毒方法及其是否可能对物品产生任何有害影响也很重要。例如，一些消毒过程（如伽马辐射）可能会使某些塑料更脆。如上所述，另一个令人关注的领域是可提取物和可浸出物，如果消毒过程影响塑料，可能会触发风险。作为采用过程的一部分，必须审查消毒方法在多大程度上改变了聚合物的属性，如拉伸强度、颜色、形状或分子量。
另一个因素是技术可用性（并非所有所需尺寸或类型都可用）以及如果技术是定制的，则开发成本可能需要制造商与技术提供商密切合作。在与特定供应商走得太远之前，应对其进行财务检查，确保供应连续性，并对其生产区域进行审计。供应商还应提供合格包。
一旦技术完成了所有必要的合格步骤，可能需要进行稳定性研究，以评估技术对加工产品的长期影响。是否需要这样的研究将取决于技术类型及其成熟度以及支持数据。在实施过程结束时，一次性技术需要变更控制，并且可能需要在与商业批次一起使用之前进行许可变更，这取决于适用监管机构的要求。
对于小规模加工和阶段适当的GMP，另一个考虑因素是技术是否会用于放大的商业批次。这需要评估成本效益和技术可行性。理想情况下，在这个问题得到满意回答之前，开发不会开始。
总结
本文考察了无菌一次性可抛弃技术及其可以为制药制造商带来的自动化、紧凑性和可靠性方面的优势。尽管一些类型的技术被用作示例，但目的不是呈现不同技术目录，而是呈现一个框架，可以作为开发技术实施策略过程的一部分。策略的重点包括放大、产品兼容性、人体工程学、成本、消毒方法和产品许可影响。
如果策略全面进行，许多制药制造商可以务实地结合这些技术创新，降低产品成本并加强无菌保证。
作者简介
Tim Sandle博士的主要角色是Bio Products Laboratory的微生物学负责人，该公司是一家无菌产品制造商。此外，他还是曼彻斯特大学药学与制药科学学院的导师，负责该大学药学微生物学硕士课程，并是药学微生物学协会Pharmig的长期委员会成员。
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