欧洲药典对亚硝胺类杂质的控制概述

沙坦类药物基因毒性杂质问题引发关注，促使欧洲药典加强控制。2019年CHMP要求药品控制策略，引入NDMA和NDEA限量。2020年扩大监管至药品，新增分析方法章节，快速实施程序确保监管与药典一致.

近年来，随着所谓的“沙坦案例”，药物中基因毒性杂质的问题变得更加突出。在缬沙坦召回后，执行了所谓的欧盟第31条参考，结果是人用药产品委员会（CHMP）表达了意见，该意见得到了欧盟委员会的支持，并在2019年4月2日发布。

参考表示，对于所有N-亚硝胺，营销授权持有人（MAH）必须确保为其药品中的沙坦API批次有控制策略。因此，含有四唑基团的五种沙坦专著在欧洲药典中进行了修订，在专著的测试部分引入了NDMA和NDEA（N-亚硝基二乙胺）的临时限制。

规格遵循了CHMP意见中给出的，例如缬沙坦中NDMA的0.300 ppm和NDEA的0.082 ppm。过渡期应持续两年，即直到2021年4月2日。相应修订的个别专著是：缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦钾、坎地沙坦西利和奥美沙坦美多克司。此外，这些专著中引入了生产部分，要求制造商确保其生产过程不产生NDMA和NDEA，并制定适当的控制策略。

后来发现，在沙坦中的四唑基团的合成并不代表沙坦中亚硝胺形成的唯一来源，亚硝胺也可能通过与辅料和/或包装材料（如含有硝酸纤维素的盖子箔）的相互作用而形成。

因此，在2020年7月9日发布了另一项CHMP意见，提供了关于检测、管理和预防人类用药产品中亚硝胺存在的建议。在2020年11月通过新闻稿与沙坦药品对齐的这项意见中，现在重点放在药品而非API上，如二甲双胍药品产品。

CHMP意见还包含了指向EMA亚硝胺主页“亚硝胺杂质”的链接，该页面提供有用信息并持续更新。EMA还在问答文件中提供特定信息，如EMA/409815/2020 Rev. 1218。因此，为了与监管决策保持一致，有必要再次修订这五种沙坦专著。

由于现在重点放在药品上，因此省略了API的NDMA和NDEA的临时限制的测试部分，并且修订了生产部分，现在向制造商提供了明确的指示，要求进行风险评估，如果识别出风险，应修改生产过程，并实施控制策略。

此外，引入了对新的一般章节：2.5.42活性物质中N-亚硝胺的引用。这一章节被引入到Ph. Eur.中，以提供有关在API中检测和定量N-亚硝胺的超灵敏和选择性分析方法的信息，如下所述。

为了避免“监管差距”，这五种沙坦专著已通过所谓的快速实施程序，由Ph. Eur.委员会通过通信方式例外采纳，并在2021年4月1日生效。通过这种策略，可以在监管决策和建议与具有法律约束力的药典专著之间获得完全一致。

与含有四唑环的五种沙坦专著的修订同时，新的一般章节2.5.42由相关的Ph. Eur.工作组制定。这个新的非强制性一般章节自2021年1月1日起生效，并向用户提供帮助。它描述了三种分析程序，已采用五种沙坦API验证，方法如下：

• GC-MS（验证为限制测试）
• LC-MS/MS（验证为限制测试）
• GC-MS/MS（验证为定量测试）。

这些程序也可以用于其他API或药品，但然后需要对特定物质或产品进行验证。

最新修订

由于近年来在医药产品中观察到了其他N-亚硝胺的出现（例如利福平、二甲双胍HCl、兰索拉唑等），2020年7月的CHMP意见涉及了一般人类用药产品，而不再仅仅是沙坦API。例如，二甲双胍药品产品的例子表明，药品产品生产过程中，例如API与辅料中亚硝化杂质的相互作用，也可能导致亚硝胺的形成。

为了与当前的监管实践保持一致，Ph. Eur.委员会决定修订一般专著“药用物质 2034”和“药物制剂 2619”的生产部分，以便制造商有义务对这些一般专著范围内的人类用物质和产品进行风险评估，并建立控制策略。

这两个一般专著的初稿已在《欧洲药典》15,16期上发表以供查询，并最终在2022年11月举行的欧洲药典委员会第174次会议上略加修改后被采纳。

参考文献

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