BHT：药用橡胶塞中的“隐形麻烦”？深度解析

引言：胶塞中抗氧剂BHT的角色与挑战

卤化丁基橡胶塞，作为与药品直接接触的关键内包装材料，其每一个组分都可能对药品质量产生深远影响。抗氧化剂（或称防老剂）BHT（Butylated Hydroxytoluene，2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚）因其优良的抗氧化性能和成本效益，是橡胶配方中的“常客”，用于延缓橡胶老化，确保胶塞在有效期内的物理化学稳定性。

然而，这位“防老化卫士”并非完美无瑕。BHT及其降解产物作为潜在的可提取物与浸出物（E&L），对药品安全性和有效性的潜在风险日益受到制药行业和监管机构的关注。本文将带您深入了解BHT在卤化丁基橡胶塞中的应用，探讨相关的提取与浸出研究，揭示BHT及其常见降解产物对药品质量的“隐形”影响。

一、BHT为何添加？如何作用？

卤化丁基橡胶（如溴化丁基橡胶BIIR、氯化丁基橡胶CIIR）虽具有优良的气密性和化学稳定性，但在长期储存、热（如蒸汽灭菌）、氧等因素作用下，仍会发生缓慢的老化降解。老化会导致橡胶物理性能下降（如变硬、变脆、弹性降低），影响其密封完整性。

BHT作为一种高效的受阻酚类主抗氧剂，其作用机理主要是通过提供酚羟基上的活泼氢原子，捕获橡胶老化过程中产生的过氧自由基（ROO•）和烷基自由基（R•），从而中断自由基链式反应，延缓橡胶材料的氧化降解进程。简单来说，BHT牺牲自己，保护了橡胶基材。

常见添加量：在橡胶塞配方中，BHT的添加量通常在0.1至1.0 phr（份/百份橡胶）的范围内，具体视配方体系和防护需求而定。

二、E&L研究：BHT及其“相关物”

为了评估包装材料对药品质量的潜在影响，可提取物（Extractables）和浸出物（Leachables）研究是必不可少的环节。

对于BHT而言，由于其分子量相对较小（约220.35 g/mol）且具有一定的挥发性，使其较易从橡胶基质中迁移出来，成为E&L研究中的常客。分析技术如GC-MS（气相色谱-质谱联用）常用于检测和定量BHT及其挥发性/半挥发性降解产物，而LC-MS（液相色谱-质谱联用）则有助于分析极性更大或分子量更大的降解产物。

三、BHT的“家族成员”：常见的降解产物

BHT在发挥抗氧化作用或在储存、加工（如硫化、辐照/蒸汽灭菌）过程中，会发生氧化、重排等化学反应，生成一系列降解产物。这些降解产物与BHT母体一样，都可能成为药品中的浸出物。

下表列出了一些文献中报道的BHT常见降解产物：

注：此列表并非详尽无遗，BHT的降解途径复杂，实际浸出物谱可能因橡胶配方、灭菌方式、储存条件和药品特性而异。“文献报道情况”基于E&L研究和BHT降解机理的普遍认知。

四、BHT及其“家族”对药品安全性和有效性的影响

一旦BHT及其降解产物作为浸出物进入药品制剂，就可能对药品的质量和患者安全构成威胁。

对药品有效性的影响

1. 蛋白质类药物（如单抗、生长激素、干扰素等）——最敏感的“受害者”

蛋白质药物的复杂三维结构是其活性的基础，对微环境的改变非常敏感。BHT及其某些氧化产物（特别是BHT-quinone和BHT-quinone methide）是主要的“麻烦制造者”：

• 诱导蛋白质聚集：
  机理：BHT-Q和BHT-QM是亲电试剂，能够与蛋白质分子中亲核的氨基酸残基（如半胱氨酸的巯基、赖氨酸的ε-氨基、组氨酸的咪唑环）发生共价加成反应（如迈克尔加成），导致蛋白质被化学修饰。这种修饰可能改变蛋白质的构象，暴露疏水区，进而引发蛋白质单体聚集，形成二聚体、多聚体，甚至可见颗粒。
  BHT本身或其降解产物也可能通过改变溶液环境（如产生氧化性物质）间接促进蛋白质氧化和聚集。
• 导致蛋白质氧化：BHT的某些降解产物可能具有氧化性，直接或间接导致蛋白质中敏感氨基酸（如甲硫氨酸、色氨酸）的氧化。
• 活性降低或丧失：蛋白质的聚集、化学修饰或氧化往往伴随着其生物活性的显著下降或完全丧失。

解决方案

• 短期：采用覆膜技术（如FluroTec®或Teflon®涂层）的胶塞作为替代。
• 长期：与胶塞供应商合作，开发或选择使用高分子量、低迁移性抗氧剂（如Irganox 1010）且优化了硫化工艺的橡胶塞。同时，加强了对胶塞供应商原材料（包括BHT本身）的质量控制和变更管理。

2. 小分子药物

• 虽然不如蛋白质药物敏感，但某些小分子药物也可能受到BHT及其浸出物的影响：
• API降解：具有易氧化基团（如酚羟基、不饱和键）的API可能与BHT的氧化性降解产物发生反应，导致API含量下降。
• 制剂变色：BHT-quinone本身为黄色化合物，其迁移到药液中可能直接导致制剂变色。此外，BHT降解产物与API或辅料反应也可能生成有色物质。
• pH值改变：若BHT降解产物中含有酸性物质（如BHT-acid），其累积可能轻微改变药液pH，对于pH敏感的API可能产生影响。
  

  4.2 对患者安全性的影响

  直接毒性

• BHT本身被广泛用于食品和化妆品中，其急性毒性较低，一般认为在常规暴露水平下是安全的。FDA将其列为GRAS（Generally Recognized As Safe）物质。然而，每日允许摄入量（ADI）是有限制的（例如，JECFA设定的ADI为0-0.3 mg/kg体重）。
• BHT的降解产物，如BHT-quinone，在体外研究中显示出比BHT更强的细胞毒性和遗传毒性潜力。例如，BHT-quinone已被证明可以与DNA形成加合物。虽然从药品包装迁移到制剂中的这些物质浓度通常极低，远低于直接毒性阈值，但对于每日多次注射、长期用药或特殊敏感人群（如新生儿、孕妇、肝肾功能不全者），通过药品途径的累积暴露及其潜在风险仍需进行审慎的毒理学评估（Toxicological Assessment）。
  

  免疫原性风险（主要针对生物制品）

• 如前所述，由BHT及其降解产物（尤其是BHT-quinone, BHT-QM）诱导的蛋白质修饰和聚集，是生物制品产生免疫原性的重要原因之一。这些修饰后的蛋白或聚集体可能被免疫系统识别为“非自身”物质，从而激活免疫应答，产生抗药抗体（ADA），引发自身免疫性疾病。
  

  内分泌干扰效应

  BHT及其某些代谢物被怀疑具有潜在的内分泌干扰活性，可能影响激素的正常生理功能，尤其是在甲状腺激素和性激素方面。尽管大多数研究集中在食品或环境暴露途径，且对于药品浸出物浓度水平的直接关联证据尚不充分，但这一担忧使得监管机构和行业对BHT的使用更加谨慎，尤其是在高风险药物和敏感人群用药中。

五、应对BHT挑战：行业趋势与策略

面对BHT带来的潜在风险，制药行业和包材供应商正采取积极措施：

1. 替代与优化——源头控制：

• 选用低迁移性抗氧剂：优先选择分子量更大、极性更低、与橡胶基质相容性更好且迁移性显著低于BHT的高分子量抗氧剂，如Irganox 1010。
• “无添加”或“极低添加”配方：对于某些化学稳定性较高的橡胶基质，或通过优化硫化工艺（如采用过氧化物硫化体系替代硫磺硫化体系，并精确控制硫化条件）来提升橡胶本身的防老化化性能，从而尝试开发不添加小分子抗氧剂或显著降低其添加量的橡胶配方。但这需要充分验证胶塞在整个货架期内的物理化学稳定性。
• BHT原料纯度控制：如果仍需使用BHT，应严格控制BHT原料的纯度，减少可能引入的杂质（如2,6-二叔丁基苯酚等），这些杂质本身也可能是E&L的来源或具有不良生物活性。
  

  2. 屏障技术——减少迁移：

• 惰性薄膜覆层（Lamination/Coating）：在橡胶塞与药液接触面覆上一层惰性高分子薄膜，如聚四氟乙烯（PTFE，如Teflon®）、乙烯-四氟乙烯共聚物（ETFE，如FluroTec®）、环烯烃共聚物（COC）等。这些薄膜能有效阻隔橡胶中的可提取物（包括BHT及其降解产物）向药液中迁移，同时也能防止药液组分被橡胶吸附或与橡胶发生反应。覆膜胶塞已成为高风险制剂（尤其是生物制品）的首选。
• 表面处理技术：如等离子体处理等，旨在改变胶塞表面性质，减少与药品的相互作用和物质迁移，但其对BHT这类小分子迁移的阻隔效果通常不如覆膜技术。
  

  3. 全面的E&L研究与风险评估：

• 早期介入：在药物研发早期阶段即开始包材筛选和E&L风险评估，而不是等到后期稳定性出现问题才着手。
• 科学设计研究方案：依据PQRI、USP <1663> <1664>、中国药典相关指导原则，以及药品特性（剂型、给药途径、用药周期、患者人群）和包装系统特点，科学设计可提取物和浸出物研究方案。
• 关注降解产物：不仅要关注BHT本身，更要关注其在灭菌、储存过程中可能生成的各类降解产物，并对其进行识别和定量。
• 毒理学评估：对鉴定出的浸出物进行严格的毒理学评估，确定其安全关注阈值（SCT）和允许每日暴露量（PDE），评估其对患者的潜在安全风险。
• 与供应商的紧密合作：与胶塞供应商建立透明的沟通机制，获取详细的配方信息（在保密协议下），共同应对E&L挑战。

确保患者用药安全和有效，是所有药物研发和生产活动的根本出发点。对每一个看似微小的包装组件都保持警惕和深入研究，正是制药人专业精神的体现。

参考

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3. Jenke, D. (2007). Extractable/Leachable Substances from Plastic Materials Used in Pharmaceutical Applications. PDA J Pharm Sci Technol, 61(4), 286-302.
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5. Feilden, A. (2015). Understanding extractables and leachables from BHT-containing elastomeric closures. Pharmaceutical Technology Europe, 27(10).
6. Feng, X., et al. (2012). Investigation of leachables from rubber stoppers that cause protein aggregation. International Journal of Pharmaceutics, 422(1-2), 68-73.
7. USP General Chapters: <1663> Assessment of Extractables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems, <1664> Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems.