USP-NF 〈1664〉系列作为高风险药物浸出物管控的核心法规体系，以通用框架搭配四大专项章节（〈1664.1-4〉），聚焦口服吸入 / 鼻用、注射剂、眼科局部、局部 / 透皮四大高风险剂型，明确了浸出物从来源识别、测试流程到合规申报的全流程要求。
一、基础信息
| 维度 | 关键内容 |
|---|---|
| 文档体系定位 | 以〈1664〉为通用框架，〈1664.1-4〉为高风险剂型专项补充，构成“通用规则+剂型适配”的全链条浸出物管控体系，2027年2月全面实施（专项章节统一生效） |
| 核心适用边界 | – 覆盖剂型：口服吸入/鼻用（OINDP）、注射剂（PDP）、眼科局部（ODP）、局部/透皮（TDS等）4大类高风险剂型； – 浸出物来源：容器密封系统（CCS）、生产设备（含一次性系统SUS）、二级/三级包装（半透性容器场景）； – 管控对象：有机浸出物、元素杂质（ICH Q3D规定）、特殊案例化合物（PAHs、N-亚硝胺等） |
| 核心关联依据 | 〈1663〉 、〈665〉 、〈232〉 、ICH Q3D（R2）、相关指南（如OINDP、相容性研究技术指导原则、生物制品包装指南） |
参考
USP <1664.1> 解读：OINDP 浸出物评估与合规策略
眼科用药安全：USP <1664.3> 浸出物评估与管控策略
皮肤给药制剂安全管控：USP <1664.4>浸出物管控全解析
二、核心内容
1. 提取物→浸出物→模拟研究
（1）前期风险分级
| 步骤 | 具体内容 | 参考 |
|---|---|---|
| 1. 组件风险分级 | 按“接触方式+剂型风险”分级： – 高风险：直接接触+高风险剂型（如MDI阀门、注射剂胶塞）； – 中风险：直接接触+低浸出潜力剂型（如DPI泡罩）； – 低风险：间接接触（如外层不透性标签） |
参考〈1664〉Table 1风险矩阵 |
| 2. 材料信息收集 | 向供应商索取3类文件： – 材料成分声明：明确聚合物、添加剂、金属杂质； – 提取物谱：历史批次的有机/无机提取物数据； – 合规证明：食品接触合规性（如21 CFR 174-186） |
建立《供应商材料信息档案》，作为测试方案设计依据 |
（2）提取物研究
| 测试对象 | 具体操作 | 剂型专项调整 |
|---|---|---|
| 单个包装组件 | – 提取溶剂：匹配制剂基质； – 提取条件：较存储条件严苛； – 提取用量：控制提取比例，确保达到AET浓度 |
– OINDP（MDI）：增加有机推进剂模拟溶剂； – TDS：用模拟汗液（pH4.5-5.5）提取； – 注射剂：可采用安慰剂替代提取，需论证 |
| 生产设备（SUS） | – 提取对象：连接器、管路、过滤器； – 提取条件：模拟生产工艺（例如40℃、动态提取4h）； – 检测重点：有机浸出物+金属杂质（如钨、铝、钴） |
– 生物制品生产设备：额外检测蛋白相互作用相关浸出物（如醛类、过氧化物） |
（3）浸出物研究
| 测试对象 | 具体操作 | 剂型专项调整 |
|---|---|---|
| 稳定性批次（≥3批） | 测试时间点： -常规储存：0、3、6、9、12、24个月； – 加速条件：40℃/75%RH（3、6个月）； 方法要求：灵敏（LOQ≤AET）、专属（无基质干扰）、全验证 |
– ODP：需包含室温12个月迁移物测试（加速易假阴性）； – 注射剂（LVP）：增加中期时间点（如18个月）； – TDS：同步测试贴敷期内浸出物迁移量 |
| 二级包装迁移物 | – 测试场景：半透性容器（如LDPE瓶、ODP滴管瓶）； – 对照设置：无标签空白样品+完整包装样品平行测试 |
– OINDP（吸入溶液）：包含箔袋内层迁移物测试； – 注射剂：标签/油墨迁移物 |
（4）模拟研究（低AET/复杂基质）
| 适用场景 | 具体操作 | 参考标准 |
|---|---|---|
| 低AET（如LVP AET=0.0015μg/mL） | – 模拟溶剂：匹配制剂“浸出能力”（如含表面活性剂的缓冲液）； – 容器组合：完整包装（含二级包装）+ 模拟溶剂； – 测试条件：密封60℃储存4周（加速迁移） |
1. 识别≥AET的“可能浸出物”； 2. 毒理学评估显示无安全风险； 3. 作为靶向检测依据，替代部分制剂测试 |
| 复杂基质（如乳膏、生物制品） | – 预处理方法：液-液萃取（LLE）/固相萃取（SPE）去除基质干扰； – 空白对照：制剂安慰剂+提取溶剂空白 |
基质加标回收率80%-120%，RSD≤10% |
2. 分剂型专项实操要点
（1）关键阈值与测试方法适配
| 剂型 | 核心阈值 | 专属测试方法 |
|---|---|---|
| OINDP（〈1664.1〉） | – SCT=1.5μg/day（慢性），AET按剂型计算（如MDI=25μg/罐）； – 特殊案例化合物：无AET，按检测方法LOQ管控 |
– MDI：冷过滤去除颗粒+ propellant venting残留检测； – DPI：挥发性浸出物用顶空GC-MS检测 |
| 注射剂（〈1664.2〉） | – SCT=1.5μg/day，LVP AET低至0.0015μg/mL； – 元素杂质：提取物≤30% PDE可豁免制剂测试 |
– 生物制品：额外检测浸出物诱导的蛋白聚集/氧化； – PFS：重点检测钨、铝等金属杂质（≤0.1μg/mL） |
| 眼科局部（〈1664.3〉） | – 三级浓度阈值：报告1ppm、识别10ppm、鉴定20ppm； – 元素杂质：加控致敏元素（Ni、Co，CTCL=35μg/g） |
– 半透性容器：室温12个月迁移物抛物线监测； – ointment：油相基质用正己烷萃取后检测 |
| 局部/透皮（〈1664.4〉） | – SCT=1.5μg/day（慢性）、5μg/day（其他）； – TDS：模拟汗液提取（42±2℃，匹配佩戴时长） |
– TDS：表面体积比（S/V）按厚度调整（<0.5mm用6cm²/mL）； – 乳膏：离心分离后取上清液检测 |
（2）特殊案例化合物管控
| 化合物类别 | 检测方法 | 备注 |
|---|---|---|
| PAHs/PNAs | GC-MS（选择离子监测模式） | 单个化合物≤LOQ |
| N-亚硝胺 | GC-TEA或LC-MS/MS | 符合〈1469〉规定 |
| 2-MBT | LC-MS | 橡胶组件专属 |
| PFOS/PFOA | LC-MS/MS | 覆膜胶塞场景 |
3. 元素杂质实操流程
- 收集组件材料清单：明确是否含 intentional 添加元素（如钴、镍）；
- 提取物测试：按药典<232>方法测试组件可提取元素，结果≤30% PDE则豁免制剂测试；
- 制剂测试：高风险剂型（注射剂、生物制品）需在货架期终点测试元素杂质；
- 特殊调整：眼科/透皮剂型需同时满足PDE和CTCL（35μg/g），取较严值。
三、关键问题
问题1：ODP的二级包装迁移物呈抛物线变化，如何确定最大风险点？
解决方案：
- 增加中期密集时间点：0、3、6、9、12、18个月（首年每3个月测试）；
- 环境控制：稳定性试验避免迁移物扩散；
- 判定标准：以“实测最大浓度”作为毒理学评估依据，而非终点浓度，需在注册资料中说明迁移规律。
问题2：注射剂LVP的AET=0.0015μg/mL，现有检测方法LOQ=0.01μg/mL，如何合规？
解决方案：
- 优化提取方案：增加组件用量（如20个LVP袋/250mL溶剂），提高提取物浓度至LOQ以上；
- 模拟研究补充：用匹配制剂浸出能力的溶剂开展模拟研究，识别可能浸出物并进行毒理学评估；
- 监管沟通：附方法验证数据+模拟研究数据，申请化合物专属阈值。
四、合规延伸
1. 监管沟通关键点
| 沟通场景 | 必备资料 | 沟通要点 |
|---|---|---|
| 低AET豁免 | 方法验证数据、模拟研究报告、毒理学评估报告 | 强调“提取物数据+毒理学”可覆盖风险 |
| 剂型特殊调整 | 剂型浸出物迁移规律数据、基质干扰验证数据 | 说明调整依据，符合法规精神 |
| 组件变更 | 新旧组件提取物对比数据、稳定性批次浸出物数据 | 证明变更后浸出物谱无显著差异，无新增风险 |
2. 常见合规误区
| 误区 | 后果 | 纠正动作 |
|---|---|---|
| 所有剂型统一用AET=1.5μg/day计算 | 阈值与剂型不匹配（如ODP无AET） | 按专项章节要求，OINDP/PDP用AET，ODP用ppm阈值 |
| 忽略生产设备浸出物（PERLs） | 生物制品出现蛋白聚集等质量问题 | 按〈665〉评估SUS |
| 加速条件替代长期条件迁移物测试 | ODP/半透性容器场景出现假阴性 | 迁移物测试必须包含长期数据 |
| 元素杂质仅测试制剂，未测试组件 | 无法追溯杂质来源 | 先测组件提取物，再按需测试制剂，建立溯源链 |
