美国药典（USP）正在积极扩展其《可提取物与浸出物（E&L）》系列章节，以更好地指导行业实践。其中，备受关注的草案章节<1664.2>《胃肠外药品（肌肉注射、静脉注射及皮下注射）》已正式发布于《药典论坛（PF）》，第51卷第3期，并公开征求意见。
原文下载和中文翻译见文末
<1664.2>的范围与核心关注点
USP章节<1664>及其子章节主要关注药品包装和/或给药系统来源的浸出物。然而，值得注意的是，药品中也可能存在来源于生产设备的浸出物。因此，考虑到生物类胃肠外药品（PDP）生产过程中广泛使用塑料和/或聚合物材质的制造设备，本草案章节也特别涉及来源于生产设备及其组件的浸出物。
关于制造组件E&L的讨论，可参考USP章节<665>。对于医疗器械以及按医疗器械监管的复方产品（例如给药装置）的使用者，以及被视为器械构成部分的包装，建议参考FDA针对医疗器械的额外指导原则。
本拟议章节主要针对胃肠外药品（PDP）中的有机浸出物提出了具体考量，其重点在于通过肌肉注射、静脉注射和皮下注射途径给药的注射剂。需要注意的是，采用其他给药途径的胃肠外药品（例如皮内、动脉内、心内、脊髓内、关节内、硬膜外及神经周等）可能因其独特的给药途径而面临特殊的浸出物风险。
高风险剂型：PDP的评估要求
通常情况下，PDP被认为是高风险剂型，这主要是因为与其给药途径相关的安全性问题尤为突出。这类药品的包装系统通常由多种组件构成，例如弹性体、玻璃和塑料等。
而聚合物材料（塑料或弹性体）的化学组成往往较为复杂，因此潜在的浸出物种类也更加多样。为了更好地控制这些风险，PDP通常需要进行以下评估：
- 针对包装系统（或其组件）开展可提取物研究，以识别潜在的浸出物。
- 针对生产系统（或其组件）开展可提取物研究，以评估生产过程带来的潜在风险。
- 开展浸出物稳定性研究，以为药品注册提供支持，并覆盖拟定贮藏和使用条件下的整个拟定货架期。
- 采用灵敏、专属且经过全面验证的浸出物分析方法，用于目标和非目标分析。
- 基于经论证的毒理学阈值进行浸出物评估。
- 建立浸出物-可提取物关联性，以便更好地理解浸出物的来源和潜在风险。
AET计算
分析评估阈值（AET）是浸出物研究中的一个关键概念，它代表了需要进行毒理学安全风险评估的浸出物浓度阈值。〈1664.2〉对注射剂的AET计算进行了详细的阐述，并提供了多种计算方式，以适应不同的包装类型和给药方式。
该章节提供了预灌封注射器 (PFS)、笔式注射器、小容量注射剂 (SVP) 和大容量注射剂 (LVP) 的 AET 计算示例，并给出了相应的计算公式，分别用于计算每包装系统、每剂量体积和每组件的 AET。
值得注意的是，AET 的计算与剂量体积密切相关，剂量体积越大，AET 越低。这给大容量注射剂的浸出物评估带来了挑战。
生物制剂的特殊考量
对于生物制品，浸出物的影响不仅限于安全性，还可能影响产品质量、稳定性和免疫原性。因此，生物制品的包装系统和组件必须在化学和物理上与生物制品相容。
浸出物对生物制品的影响：
- 与生物药物发生反应，影响其物理和化学特性，如聚集、脱酰胺、氧化等。
- 通过与蛋白质相互作用，改变产品质量，引发免疫反应。
- 可能包括醛、酮、自由基、过氧化物、金属离子等，导致蛋白质共价结合或残基修饰。
生物制品的质量考量：
- 定义关键属性，确定可变化范围，确保安全性或有效性不受影响。
- 识别和控制工艺相关杂质和产品相关杂质。
- 包装系统和组件必须在化学和物理上与生物制品相容。
浸出物质量标准：特殊情况下的考虑
在无法通过对包装组件的来料控制（例如可提取物）来有效管控浸出物的情况下，可能偶尔需要制定浸出物质量标准，包括可接受标准。
然而，需要强调的是，制定和应用可提取物与浸出物质量标准及其可接受标准属于监管问题，因此必须在个案基础上进行，并与相关监管机构进行充分沟通和协商。
USP〈1664.2〉为注射用药品的浸出物评估提供了全面而深入的指导，涵盖了AET计算、可提取物数据应用、模拟研究、生物制品特殊考量等多个方面。通过理解和应用这些原则，生物制药企业可以更好地控制注射剂的浸出物风险，确保产品质量和患者安全。
原文下载
〈1664.2〉 Parenteral Drug Products (Intramuscular, Intravenous, and Subcutaneous).
