随着一次性系统组件（SUS）在下游加工中的广泛应用，其与最终药品的接触也愈发紧密，这使得对可提取物和浸出物（E&L）的考量成为行业内不可忽视的关键问题。然而，当前缺乏统一的标准，导致提取和浸出研究的不完整性，无法全面覆盖整个工艺链中可能遇到的各种条件。这种局面给最终用户选择合适的一次性系统组件带来了极大的困难。
制药行业在应对这一挑战时，面临着两大主要任务。首先，需要防止对E&L法规要求的误解，这些要求原本是针对成品容器的，但现在也需要应用于工艺接触材料。其次，需要弥合最终用户期望与供应商能力之间的差距，这需要通过明确双方的责任界限和操作范围来实现。
本文旨在阐明在评估SUS时区分可提取物和可浸出物的重要性，并强调这种区分对于确保药品质量和安全性的关键作用。为此，本文介绍了一种基于风险的方法来评估SUS的E&L。这种方法强调了对整个工艺链中可能遇到的各种条件进行全面考虑，以确保提取和浸出研究的完整性和准确性。
值得注意的是，虽然在美国，21 CFR 211.65对设备的构造提出了明确要求，以防止其与药品发生不良反应或改变药品的特性、强度、质量或纯度。然而，对于一次性系统（SUS）的实践指南，目前尚缺乏官方的文档指导。因此，行业需要积极探索和实践，以建立起符合自身特点和需求的E&L评估和管理体系。
在这个过程中，行业应加强对E&L相关法规要求的理解和应用，推动建立统一的标准和指南，提高提取和浸出研究的完整性和准确性。同时，还应加强最终用户与供应商之间的沟通与协作，明确双方的责任和期望，共同推动一次性系统组件在制药行业中的安全、有效应用。
可提取物 V.S. 浸出物：术语背后的观念探讨
随着SUT在生物制药行业中的近十年应用，术语的准确性和一致性变得尤为关键。正确地定义并使用相关术语，不仅有助于行业的交流，还能确保安全性和质量的标准得到维护。值得注意的是，“可提取物”和“可浸出物”这两个常被混淆使用的术语，实际上代表了两种性质迥异的化学物质，尽管它们都源于组件的迁移。
可提取物是指在特定且通常较为极端的条件下（如特定的温度、pH值、溶剂极性和时间），从SUS中迁移到模型溶剂溶液中的化合物。这些条件在生物制药过程中并不常见，但它们对于了解SUS在极端环境下的行为至关重要。
相对而言，可浸出物则是在正常的生物制药工艺条件下，从SUS迁移到工艺溶液中的化合物。这些化合物有可能最终出现在最终药品中，因此其安全性和对药品性质的影响成为关注焦点。在多数情况下，可浸出物是可提取物的一个子集，但产品成分与SUS之间的相互作用有时会产生独特的可浸出物，这些并不在可提取物的范畴内。
这两种研究的目的也截然不同。可提取物研究主要关注在极端条件下可能从SUS中提取出的化学成分，通过对其指纹图谱的毒理学审查和风险评估，为选择合适的SUS提供依据。同时，这种研究还可用作基线，监测SUS的长期一致性。
而可浸出物研究则更侧重于在正常工艺条件下从SUS迁移到工艺溶液中的化合物，旨在表征工艺流体中可能的吸附和/或吸收情况。这些数据对于评估药品中是否含有可能危及患者安全的成分至关重要。此外，可浸出物数据还能揭示可能与药品发生相互作用的化学成分，进而帮助评估药品效力和稳定性的潜在变化。
考虑到浸出过程可能随时间持续，从而对患者安全和药品功效构成风险，可浸出物在稳定性研究中也占据重要地位。这些定义，尤其是关于可提取物的部分，并不是一成不变的。它们需要根据生物制药过程中的不同应用和具体情况进行调整和细化，以凸显产品接触材料中两种E&L曲线的重要性和实际意义。
合作
监管机构对于最终药物剂型的降解特性有着严格要求，这包括工艺接触材料中的可浸出物。即使这些可浸出物不会对患者构成重大健康风险，也必须确保其具有良好的降解性。为了满足这一要求，E&L（可萃取物和可浸出物）的评估和管理必须是有针对性的、全面的，并且需要采取有效的缓解措施。
由于影响E&L评估的参数众多且分析需要达到痕量级，这使得整个过程极具挑战性。因此，SUS制造商、供应商和最终用户（即药品制造商）之间的紧密协作和明确的角色划分显得尤为重要。这种协作不仅应贯穿于药品生产的整个过程，还应包括一次性组件在运输和储存阶段的管理。
为了确保患者安全和产品功效，各方应建立清晰、透明的沟通机制，并进行文件交换，包括证明、报告、结论、决策会议记录以及任何法律协议等。此外，可以采用诸如RACI（负责、批准、咨询、告知）等责任分配工具来明确各方的职责。
对于预先灭菌的产品、设备和包装，其设计应满足一次性或有限次数的使用要求，具体视情况而定，使用后应予以丢弃。这一要求同样需要各方在制造、供应和使用过程中严格遵守，以确保整个生产流程的合规性和安全性。
基于风险的方法
应为SUS制造和药物开发的不同阶段建立全面的可提取物和可浸出物风险评估机制，以确保在平衡商业风险与患者安全之间找到最佳点。尽管商业风险是必须考虑的因素，但绝不应以牺牲患者安全为代价来追求商业利益。
供应商在承诺满足最终用户期望（包括用户要求规格）的同时，也需对进行更复杂的可提取物研究所需的成本进行可行性分析。在这一过程中，最终用户和供应商都密切关注业务影响分析，以确保双方利益的最大化。
然而，无论商业考量如何，产品质量和安全始终应被视为最主要的考虑因素。这需要通过适当的风险评估和缓解策略，如质量风险管理，来对其进行全面评估。监管机构对于每单位最终药物产品剂型中的可浸出物量（结合剂量学）有着明确的监管预期，这也是最终用户必须严格遵守的要求。
最终用户应采纳这种以患者风险为核心的方法，以满足监管机构的要求，确保患者的安全不受任何妥协。通过这一综合的风险评估和管理机制，我们可以确保SUS制造和药物开发过程中的每一步都稳健可靠，为患者提供安全有效的药物产品。
QBD 方法
E&L计划应建立在QBD原则和对生物制造过程的深入理解基础之上。在该框架下，供应商有责任从原材料采购到最终处置的整个过程中，包括灭菌等关键节点，对SUS进行系统的E&L研究。这一研究应基于基线安全评估和全面的化学研究。
最终用户在选择SUS组件时，首先应仔细评估供应商提供的文档，以判断这些组件在工艺流程中的重要性。通过化学指纹分析，可以确保所选材料不含有毒物质（或含量远低于安全限度），并且与最终药品发生相互作用的可能性极低。
受控提取研究是E&L计划中的关键环节，它不仅有助于做出明智的材料选择，以满足监管要求，还能评估材料的安全性，并控制最终药品剂型中可浸出物的吸收。需要强调的是，虽然“可萃取物”和“可浸出物”这两个术语经常被混用，但它们实际上代表了两种截然不同的化学物质，尽管它们都是从组件中迁移出来的。因此，在E&L计划中，对这两种物质的区分和研究至关重要。
可提取的评估方法
在对SUS进行可提取物研究之前，最终用户应采用风险评估方法，全面评估一次性材料的各项属性，包括其剂型、配方组成、预期用途和稳定性。同时，还需结合预期用途和工艺条件，对不锈钢组件进行考量。在实验设计过程中，应综合考虑多个可能影响提取质量和结果分析的关键因素（如图1所示），包括模型溶剂的选择、表面积与体积比、每体积模型溶剂中每种可提取物或可浸出物的质量、提取时间点，以及测试材料的类型和相关结构与物理特性，如SUT树脂、薄膜、组件等。
为了确保研究的广泛性和准确性，应针对不同的目标物种和剂型，采用多种提取技术和各种极性的溶剂对成分进行测试。需要明确的是，“最多”并不等同于“更好”。因此，在接触材料提取过程中，不应单纯追求最大数量的化合物，而是要通过合适的提取条件和分析方法，准确预测在特定应用程序中产生的可浸出物。随后，应使用高灵敏度的分析技术，基于检测限和目标物种的特性（如挥发性、半挥发性或非挥发性），对提取物进行评估。
完成毒理学分析后，应识别可提取物并评估其潜在毒性和安全阈值。一旦发现潜在毒性，最终用户应立即向供应商报告结果，并停止使用经过测试的SUS组件。在制定有效的风险缓解策略之前，不得继续使用这些组件。供应商方面应遵循基于行业公认标准的通用提取方法，并与最终用户保持紧密沟通，确保报告方法的一致性。
可浸出物评估策略
对于SUS可浸出物的评估，应采用基于风险与科学的综合方法，旨在确保最终药品的安全与纯净。过程中积累的知识、开发经验以及对整个流程的深入理解，都应当用于评估与实施SUS相关的潜在风险。风险管理原则有助于我们识别、评估、沟通并降低可能影响产品质量与患者安全的可浸出物风险。通过可浸出曲线，我们能够确定在正常工艺条件下SUS的残留化学性质，以及其对药品与患者安全的毒理学影响。若可浸出材料对最终或中间产品的关键质量属性（如纯度、安全性、有效性、特性、强度或生产成功率）产生不利影响，则视为不合格材料。风险的评估基于SUS浸出液可能造成的危害程度、浸出发生的可能性，以及通过制造过程控制检测浸出物质的能力。一旦对特定一次性组件的整体风险评级进行了最终确定并划分等级（低、中或高），就应制定相应的资格要求，以确保一次性组件符合其预期用途（如图2所示）。我们推荐采用案例分析的方法来确定在可浸出物研究中应分析哪些可提取物。对于中等或高风险等级的产品，其特定评估应基于可提取的数据，并在毒理学家的指导下进行。鉴于最终用户生物过程的高质量数据需求，可提取物数据可以为可浸出物研究的深度提供指导和定义。此外，最终用户还应考虑可浸出物可能来源于可提取物与药物制剂化合物之间的相互作用。
结论
采用这种方法对工艺接触材料进行评估的关键优势在于，它能够准确定位需要进行可浸出研究的环节，并根据浸出倾向合理分配研究资源。以QbD风险评估为基础，结合供应商与最终用户之间的紧密合作，构成了推动SUS实施的核心原则。通过深入了解行业对供应商的期望，这一方法促进了研究设计的标准化，实现了来自不同供应商的数据整合，并提升了组件之间的评估与比较效率。
结论
对工艺接触材料实施这种方法的一个关键优势是它可以确定需要进行可浸出研究的位置，并根据浸出倾向集中精力。QbD 风险评估和供应商与最终用户之间的协同合作是主要原则，应通过更好地了解行业对供应商的期望来促进 SUS 的实施。这推动了研究设计的统一，允许整合来自多个供应商的数据，并促进组件之间的评估和比较。
