FDA强调，药品包装系统的适宜性必须通过遵循USP<1663>和<1664>的E/L研究来确保。这包括对潜在浸出物的识别、分析方法的开发、初步风险评估以及对高于AET的浸出物进行毒理学评估。迁移物和浸出物都需要在药品中被评估和控制，以保证药品的安全性和质量。
提交的E/L资料中常见问题
- 未提交可提取物/浸出物数据：在ANDA中没有提供任何关于可提取物或浸出物的数据。
- 提交了可提取物数据，但未提交浸出物数据或数据不足：申请中包括了可提取物的研究结果，但没有相应的浸出物研究，或者提供的浸出物数据不充分。
- 使用错误的分析评估阈值（AET）/安全关注阈值（SCT）：在研究中使用了不准确的阈值来判断哪些化学物质的水平需要被关注，这可能导致对潜在风险的误解。
- 方法/方法验证信息不足或缺失：提交的研究中缺乏关于使用分析方法的详细信息，或者这些方法没有经过适当的验证来确保它们的准确性和重复性。
- 药品中浸出物水平高，但没有合理化说明或说明不足：在药品中发现了高浓度的浸出物，但是没有提供足够的解释或证据来证明这些高水平的浸出物对患者是安全的。
可提取物研究设计（Extractables study design）
可提取物研究的目的是识别从包装材料或生产设备中可能提取到的化学物质。这些研究通常遵循USP<1663>：
- 识别潜在的可提取物：研究开始于识别所有可能与药品接触的材料的化学成分。
- 溶剂选择和提取条件：选择合适的溶剂和条件进行模拟提取，这些条件应该能够代表最坏情况下的制造条件，例如使用不同的溶剂、温度和时间。
- 分析方法：开发和验证适合于检测和定量可提取物的分析方法，这些方法应该具有适当的检测和定量限。
- AET计算：基于正确的最大日剂量（MDD）和安全关注阈值（SCT）计算可提取物的分析评估阈值（AET）。
浸出物研究设计（Leachables study design）
浸出物研究旨在评估在实际生产和储存条件下，从包装材料或生产设备中转移到药品中的化学物质。这些研究通常遵循USP<1664>：
- 研究条件：模拟实际的药品生产和储存条件，包括时间、温度和药品的配方。
- 分析方法：使用经过验证的分析方法来检测和定量浸出物，这些方法应该与可提取物研究中使用的方法相似或合理化。
- 识别和定量浸出物：确定哪些可提取物在实际条件下转移到了药品中，并进行定量分析。
- AET计算：基于产品的MDD和SCT，计算浸出物的安全关注阈值。
- 药品批次数量：确定用于研究的药品批次数量，并在稳定性研究期间进行分析。
可提取物研究报告中应包含的內容
- 初步风险评估：对研究方法的初步评估，包括为何选择特定的提取条件和分析方法。
- 可提取物研究数据：根据USP<1663>进行的研究数据，包括：主要、次要和三级包装组件（例如墨水、标签粘合剂、挥发物）的考虑。提取条件的信息，如使用的介质、温度、时间、分析技术等。
- 分析方法和方法验证信息：包括使用的方法以及这些方法的验证，确保它们适合用于检测和定量可提取物。
- 可提取物谱的评估：对提取物进行科学评估，以确定哪些物质可能成为潜在的浸出物。
浸出物研究报告中应包含的內容
- 研究条件：模拟实际药品生产和储存条件的研究设计，包括时间、温度和药品配方。
- 分析方法：使用经过验证的分析方法来检测和定量浸出物。
- 识别和定量浸出物：确定哪些可提取物在实际条件下转移到了药品中，并进行定量分析。
- AET计算：基于正确的最大日剂量（MDD）和安全关注阈值（SCT）为产品计算分析评估阈值（AET）。
- 药品批次数量：确定用于研究的药品批次数量，并在稳定性研究期间进行分析。
- 稳定性批次数据：根据USP<1664>，提供三个主要稳定性批次的数据，每个批次都应跟踪至有效期。
- 安全评估：对超过AET/SCT的浸出物进行安全评估。
- 药品规格中提出的接受标准：如果在药品中检测到超过AET的浸出物杂质，应提出药品规格中的接受标准。
FDA如何审查ANDA中包含的E/L数据
- 提交的数据完整性：FDA首先会检查ANDA提交中是否包含了完整的E/L数据。这包括可提取物数据以及浸出物数据，确保没有遗漏。
- 研究设计的充分性：评估研究设计是否科学合理，是否遵循了USP<1663>和<1664>的要求，以及是否能够充分模拟实际的药品生产和使用条件。
- 分析方法的适当性：检查分析方法是否适合其预定用途，是否经过了适当的验证，并且是否能够准确检测和定量E/L物质。
- AET和SCT的正确使用：确认分析评估阈值（AET）和安全关注阈值（SCT）是否基于正确的最大日剂量（MDD）计算得出。
- 数据的定量：确保提交的数据中包含了定量的可提取物数据，并且对于高于AET的可提取物，有相应的浸出物数据。
- 高浓度浸出物的合理化：如果发现药品中有高于AET的浸出物，FDA会评估是否有充分的毒理学数据或合理的解释来证明这些高浓度浸出物的安全性。
- 分析程序的充分性：评估分析程序是否充分，包括检测限和定量限的确定，以及方法验证信息。
- 风险评估的充分性：检查是否进行了基于数据的风险评估，以及评估是否充分考虑了患者安全。
- 信息的可接受性：最终，FDA会判断提交的信息是否可接受，包括研究条件、AET和SCT的准确性、方法的充分验证、使用的批次数量、研究时间点等。
CCS变更管理的步骤
- 识别变更：明确CCS组件的哪些部分发生了变化。
- 初步风险评估：基于变更的性质和可能的影响进行初步评估。
- 深入研究：对于高风险变更，进行深入的E/L研究，包括提取物和浸出物的分析。
- 方法验证：确保使用的分析方法经过验证，能够准确检测和定量E/L物质。
- 毒理学评估：对于高于安全关注阈值的E/L物质，进行毒理学评估。
- 稳定性研究：在稳定性条件下评估变更对药品质量的影响。
- 监管提交：将研究结果和风险评估文件作为变更请求的一部分提交给FDA。
CCS变更管理的风险评估
风险评估应考虑以下因素：
- 产品风险：变更是否影响了药品的配方、制造系统或过程、产品保质期、储存或运输条件等。
- 变更的性质：如果变更涉及到之前未经验证/批准的新CCS，可能被视为高风险，需要进行全面的E/L研究。
- 提取物质的相似性：如果变更的CCS的提取物谱与之前验证的CCS相似，风险可能较低，可能不需要进行浸出物研究。
- 提取物质的差异性：如果变更的CCS的提取物谱与之前验证的CCS不相似，可能被视为高风险，可能需要进行浸出物研究。
总结
- 研究的设计必须科学合理，以确保能够准确识别和量化潜在的浸出物。
- 遵循标准，遵循USP<1663>和<1664>等标准进行研究，以确保研究的质量和结果的可靠性。
- 信息提交的完整性，以证明其药品中的浸出物水平是安全的。
- 保持持续的改进。
Question 1
公司XXX正在开发一种局部用乳膏药品，其药品配方中含有大约78%的纯化水和20%的有机溶剂。是否需要进行可提取物-浸出物研究（根据USP<1663>和<1664>）？
A. 是的，因为所有药品都需要进行可提取物-浸出物研究。
B. 不需要，因为FDA关于人类药品和生物制品的包装容器封闭系统的指导将这种给药途径（即局部用药）的可提取物和浸出物的关注度分类为低。
C. 是的，因为药品配方中含有大约20%的有机溶剂，这可能会增强所提议药品的浸出能力。
D. 不需要，因为局部用乳膏药品是粘稠的，这降低了包装组件与剂量形式相互作用的可能性。
答案：C
Question 2
公司XXX已经为其提出的眼科悬浊液药品的包装系统（CCS）开发了可提取物研究方法，但在研究之前没有验证这些方法。公司的方法是否应该被验证？
A. 公司不需要验证这些方法，因为这些方法本质上是探索性的，并且不是作为特定化合物目标的方法设计的。
B. 公司至少应该验证这些方法的检测限（LOD）和定量限（LOQ）（在产品基于SCT和MDD计算的AET或更低），以提高对可提取物杂质定量的科学确定性。
C. 公司应该根据国际药品注册技术协调会（ICH）Q2(R1)的建议完全验证可提取物方法，以确保这些方法适合其预定用途。
D. 公司不需要验证可提取物研究的方法，因为他们将验证用于药品浸出物研究的方法。
答案：B
