ICH Q3D指南基于元素毒性与出现可能性分类所有元素,要求企业制定差异策略。该分类使企业对高风险元素采取严格措施,低风险元素适当放宽,实现资源高效使用与关键风险控制。”
ICH Q3D指南要求企业根据元素的毒性与可能出现情况,制定差异化的控制策略与措施,将所有元素划分为三大类别。
第1类元素
- As、Cd、Hg、Pb
这四种高毒性元素出现可能性较低,主要来源为杂质,要求企业对所有工艺流程和给药途径进行风险评估和控制。
第2类元素
-
分为2A类、2B类。
2A类元素(Co、Ni和V)要求进行风险评估,这一要求适用于所有给药途径。这三种元素在药品生产和工艺流程中使用的可能性较高,可能作为原料使用或以杂质形式存在。 - 钴(Co)可用于生产维生素B12等,极有可能作为杂质进入药品; - 镍(Ni)可用于层析填料或制造不锈钢设备,也易成为药品中的杂质; - 钒(V)用于制造钒钢等,也可能进入药品胶囊或涂膜等。因此,企业需评估这三种元素在药品中的所有可能来源,确保安全。
2B类元素(Ag、Au、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Se和Tl) 一般 情况下无需进行风险评估,除非在生产过程中有意添加。这些元 素虽然也可作为原料或工艺使用,但是自然丰度较低,很少作为共 同杂质出现。例如,除非在生产中添加金(Au)或铂(Pt),否则这两 种元素基本不会成为药品中的杂质。而锡(Sn)虽然丰度中等,但 毒性较低,少作为共同杂质,其风险也较低。
第3类元素
- Ba、Cr、Cu、Li、Mo、Sb、Sn
对于这7种元素,口服给药途径通常无需进行风险评估。
对于其他给药途径,是否需要进行风险评估取决于具体情况。
其他类元素
某些元素由于毒性极低或不同区域存在监管差异,未在该指南中分类,但仍需参考其他标准或根据实际情况进行控制。
值得注意的是Cu、Li和Sb三种元素，ICH Q3D指南要求对注射剂进行这三种原色的风险评估-即使不是有意添加的。
是因为
- 注射剂直接进入体内,暴露量较大,元素摄入量也随之增加,因此安全风险较高。所以指南要求对所有给药途径进行严格控制,注射剂更需关注。
- Cu、Li和Sb三种元素虽然毒性一般,但在某些情况下也可能产生不良反应。
例如:铜(Cu)过量可导致急性铜中毒,出现恶心、头痛等症状;
锂(Li)过量可导致锂中毒,出现颤抖、阵挛等;
锑(Sb)可能与一些硫属化合物形成高毒的三硫化锑,或直接导致锑中毒。 - 注射剂通常不会有明确的每日最大剂量限制,单次给药量就可能达到或超过元素一日参考量的上限。这也增大了由 Cu、Li和Sb不良反应或中毒的风险,尤其是对敏感人群。
- 部分注射剂需要长期重复使用,元素的累积效应更需要考虑。如某种维生素B12注射液长期使用时,微量的Cu、Li或Sb也可达到一个足以令人关注的水平。
要求对不同类别的元素实施差异化的控制策略
ICH Q3D指南通过对所有元素进行分类,要求企业针对不同类别的元素制定并实施差异化的控制策略,这将有助于提高药品企业的产品质量与监管要求的符合度。
但是,简单的分类并不足以完全覆盖元素控制的全部内容,企业仍需根据具体的元素与产品情况进行深入的风险评估与管理。这需要相关人员对ICH Q3D指南及其他相关标准有深入而全面的理解,并能够将其灵活运用于实际情况。
特别是对于第2类元素的要求,由于分类较为复杂,相关人员很容易产生误解, 对于2A类元素Co、Ni和V,由于这三种元素使用广泛且易成为药品杂质,企业需专门开展风险评估并制定严格的控制措施,主要考虑以下方面:
- 原料管控:选用高质量原料,要求供应商提供Co、Ni和V的检测报告;开展入库检测,拒收超标原料。
- 生产设备管控:新设备投用前进行清洁验证,确保Co、Ni和V符合标准要求;定期监测使用中的设备, 一旦发现超标及时采取措施。
- 工艺管控:严格控制工艺参数,避免Co、Ni和V过量添加或污染;工艺变更前进行风险评估,监测新工艺的影响。
- 检测方法管控:选择适宜的检测方法,确保方法学适用于相应的元素与矩阵;方法性能合格且人员培训到位。
- 处理措施:制定相应的超标处理程序,一旦发现超标能及时有效处理,如返工、拒收等。
- 变更管理:任何可能影响Co、Ni和V的变更都进行风险评估,并制定监测计划以验证变更的影响。
对于2B类元素,由于其自然丰度低及少作为共同杂质,一般情况下可豁免风险评估,但在添加时需注意添加理由与用量严格控制。只有达到特定目的且用量最小时才允许添加,并在产品说明书中声明。
- 添加前进行风险评估:评估添加元素对产品质量的影响,制定检测及处理方案。
- 添加操作严格执行:按评估要求执行添加,操作人员资格符合要求。
- 监测添加的影响:采取必要检测确保添加后的产品继续符合标准要求。
- 变更管理:对添加元素的任何变更都进行风险评估并采取措施验证变更的影响。
除ICH Q3D指南外,企业在开展元素控制及风险评估时,还需参考其他相关标准与法规,例如:
- USP<232>/<233>:金属杂质的控制;
- USP<2232>:无机杂质的控制;
- EP 5.20金属催化剂或金属试剂残留物;
- 当地环境与职业安全相关标准,例如OSHA标准等;
元素风险控制是一个复杂的课题,需要药企质量部与研发部密切配合与通力合作,我们将继续举出具体案例,一起学习与交流,达到对该指南的精确理解与运用。
