《美国药典》<1660>玻璃容器内表面耐受性评估方法

目的

本章节旨在提供关于影响玻璃容器内表面耐久性的因素的详细信息，并推荐评估药品引起玻璃颗粒形成和内表面分层可能性的方法。此外，还提供了筛选方法来检测玻璃颗粒和分层，以便在不同批次或不同玻璃制造商之间进行玻璃耐久性的比较。

范围

本章介绍了通过模型制造的瓶子和小瓶，以及由管制玻璃制成的安瓿、药筒、小瓶和预装注射器等医药包装用玻璃制品。根据玻璃的耐水解性，分为I型硼硅酸盐玻璃、II型处理钠钙硅玻璃或III型钠钙硅玻璃，如《容器—玻璃（11660）》所述。I型玻璃容器适用于大多数肠外和非肠外使用的产品。II型玻璃容器适用于大多数肠外和非肠外用途的酸性和中性水性产品，并且在稳定性数据表明其适用性时，可用于碱性肠外产品。III型玻璃容器通常不用于肠外产品或肠外使用的粉末，除非合适的稳定性测试数据表明III型玻璃是令人满意的。本章主要关注I型玻璃，因为它在制药和生物制药行业中最广泛用于注射剂产品，尽管本指南同样适用于用于注射剂产品的II型和III型玻璃。

适用对象

• 模制和管制玻璃容器制造商和加工商
• 制药和生物制药公司
• 合同制造和灌装机构

玻璃分层现象

玻璃分层可被描述为在药品溶液中，尺寸范围从小于50微米到200微米的柔韧玻璃薄片。这是一个严重的质量问题，可能会导致产品召回。玻璃薄片的出现是药品与玻璃内表面之间强相互作用的滞后指标。尽管分层是最明显的视觉指标，但它代表了复杂玻璃腐蚀反应的最后阶段，并且只能在无法再采取预防措施的情况下观察到。运输过程中摇晃或小瓶与小瓶接触产生的机械能可能需要将薄片从填充小瓶的内表面移开，从而便于观察，这进一步增加了检测的复杂性。

分层测试

分层测试结合了溶液的目视检查、小瓶内表面的检查和腐蚀性测试溶液的分析，以评估小瓶内部玻璃表面分层的倾向。这些检查和腐蚀性测试溶液的使用旨在由制药商进行，而不是玻璃制造商或加工商。

玻璃种类

纯玻璃由二氧化硅组成，熔点超过1700℃。然而，由于在这些高温下工作的成本，这在商业上很少使用。添加网络改性剂，如钠、钾或氧化硼，会降低熔点并降低化学耐久性，而添加的网络稳定剂，如钙和氧化铝，会提高玻璃的耐久性。有色玻璃（例如，琥珀色玻璃）是由过渡金属氧化物（例如氧化铁）制成的。所有添加到纯二氧化硅的添加剂，以及硅本身，都可以被视为从玻璃容器中潜在的萃取物。玻璃成分不以化学计量化合物的形式存在，而是由一系列成分表示。因此，玻璃类型内存在允许的差异，玻璃类型可能因玻璃生产商而略有不同。钠钙硅玻璃由二氧化硅(60-75 wt%)、氧化钠和氧化钾(12-18 wt%)以及少量钙、镁和氧化铝(5-12 wt%)组成。这种玻璃的膨胀系数(COE)相对较高，为每度80~90 x 10^-7，并且容易因热冲击而破裂。硼硅酸盐玻璃由二氧化硅(65–80 wt%)、氧化硼(7–13 wt%)和少量的钠、钾和氧化铝组成。硼的存在通过降低COE和通过增加玻璃网络的连通性来提供更大的抗热冲击性。I型玻璃有多种配方：管制玻璃具有低COE，描述为32-33膨胀玻璃和具有相对较低的COE（范围，48-56膨胀），例如51膨胀玻璃，参考它们的个体COE分别为每度32.5 x 10^-7和51.0 x 10^-7每度。模制玻璃在60-63膨胀范围内具有更高的COE。

成型和管状玻璃容器的形成

模制和管制玻璃容器的形成需要多个步骤。用于包装的容器的质量取决于每一步的条件和质量控制。模制容器和管制容器都来自玻璃熔炉，不同的熔炉专用于硼硅玻璃或钠钙硅玻璃。炉衬的耐火砖随着时间的推移而变质，必须更换。磨损的砖块可能会导致外观缺陷，例如石头（玻璃中的内含物），它们会合并到模压玻璃容器或玻璃管中。

模制玻璃小瓶和瓶子采用一步法制造，将熔融玻璃流切割成滴状，然后进入模具，在模具中使用空气或工具将容器成形为模具。从管状玻璃形成容器是一个两步过程。特定直径的玻璃管由离开熔炉的熔融玻璃流形成，经过冷却并被切割成标准长度。这些管随后被玻璃管制造商或独立的转换器转换成玻璃容器（安瓿、药筒、注射器或小瓶）。制造直径100 mL或更大的玻璃管瓶子在技术上是困难的，因此这些容器是通过模压生产的。

气体火焰用于软化管状玻璃以形成颈部，熔化玻璃以形成安瓿或小瓶的底部，以及将容器与玻璃管分离。对于药筒和预充式注射器，玻璃管被切割成一定长度，末端被软化以形成注射器的喷嘴和法兰以及药筒的颈部和后部。加热速率、最高玻璃温度和生产速度是可以针对个别成型机进行调整的关键参数。成型后，管状容器和模制容器都通过退火炉(lehr)，将容器加热到比单个玻璃配方的转变温度(Tg)高20℃到30℃（硼硅玻璃的Tg约为570℃），然后逐渐冷却以消除容器在制造过程而产生的应力。这也是一个关键过程，因为退火不良的容器会降低化学和机械耐久性。

形成管状小瓶和安瓿的过程对玻璃的局部表面成分有影响。在颈部特别是底部的形成过程中，容器内表面的温度可能超过一些玻璃成分如碱金属硼酸盐的蒸发点。在特定的时间-温度条件下，玻璃会在成型过程中发生相分离，从而在容器内部产生不均匀的表面化学物质。从表面化学耐久性的角度来看，这两种情况都不适合储存腐蚀性液体。可以通过用酸对玻璃进行适当蚀刻来获得这方面的证据，然后在容器跟部上方会出现一个不透明的环，表明内表面化学性质发生了负面变化。在容器的肩部也可以观察到相同的现象，但在许多情况下，该区域不会长时间接触液体。

模制和管状玻璃容器的加工

有时，玻璃安瓿、小瓶和瓶子的内表面会进行额外的处理。例如，加热玻璃使氧化钠向容器的内表面扩散，但由于氧化钠的溶解度有限，用水洗涤并不能去除氧化钠。当玻璃暴露在水溶液中时，钠离子从玻璃表面扩散到溶液中，产生氢氧根离子，导致无缓冲溶液的pH值升高。一种常见的处理方法是使用硫酸铵，将内表面的氧化钠转化为约10-100 nm深度的高溶解性硫酸钠，然后可以通过洗涤去除。尽管从表面去除钠离子确实降低了pH值变化的倾向，但处理确实去除了结构元素，留下了富含二氧化硅的薄内表面层。该工艺最初旨在将III型钠钙硅玻璃的表面抗水解性提高到II型玻璃，以模拟I型玻璃的抗水解性。此工艺也可应用于I型玻璃。

综上所述，影响I类玻璃容器玻璃表面耐久性的关键因素主要是成型温度、受热时间、退火条件等制造条件。用于后续步骤的温度低于用于成型和退火的温度（见表1），并且不会因相分离或挥发而对玻璃的化学耐久性造成额外风险。制造后操作，例如在潮湿条件下储存和加工，例如在水蒸气存在下的去热原和通过高压灭菌的最终灭菌，也会影响玻璃表面的化学耐久性。

玻璃容器采购

制药商在为药品选择玻璃容器时有多种选择。其中包括玻璃的类型（I、II或III）、生产方法（管状或模制）、表面处理以及容器的尺寸和颈部光洁度。重要的是，药品制造商必须提供有关其要求的足够信息，例如药品配方以及制造和灌装过程，以便玻璃供应商能够对推荐的容器做出明智的判断。

制药商应该考虑他们购买的容器的上游来源，因为他们应该对玻璃制造过程和玻璃成分有足够的了解。这对于特定药品的玻璃制造商的特定玻璃容器类型的资格至关重要。以下知识在这方面很有用：

• 玻璃配方
• 用于I型管状玻璃的COE（32–33或48–56膨胀）
• 玻璃加工商是自己生产玻璃原料还是从第三方采购玻璃原料
• 玻璃容器的生产现场。如果多个工厂为一种给定的产品生产玻璃容器，则确定不同工厂生产的玻璃容器是否具有可比性的信息
• 玻璃表面是否经过玻璃制造商或加工商通过硫酸铵等化学处理进行了改性。

玻璃容器的制造商和用户应合作确保在整个玻璃供应关系范围内监控和维护玻璃质量。玻璃质量还应由用户通过在产品保质期内储存期间的观察进行监测和推断。玻璃制造商和玻璃用户的质量管理计划应包括以下内容：

• 玻璃用户对玻璃供应商（玻璃制造商和/或加工商）的质量审核
• 为大量玻璃容器建立共同商定的可接受质量水平
• 玻璃批次质量的监测和趋势分析，包括但不一定限于监测<1660>中的表面玻璃测试获得的值
• 玻璃容器制造商对玻璃质量和玻璃制造过程性能的监控和趋势分析，包括玻璃容器制造过程中用于测量几何公差和识别外观缺陷的方法的有效性
• 确保不同玻璃制造地点之间的差异不会显著影响多个工厂指定的玻璃容器的质量
• 存在一个系统来监控和验证对玻璃制造过程所做的更改，并通知客户这些变化。

玻璃表面化学

在制造商确信他们购买的玻璃容器的质量和一致性后，他们可以使用表面玻璃的复杂水性化学来决定可能增加玻璃稳定性的潜在药品配方和处理步骤。玻璃表面与水相（水或水蒸气）之间的第一个反应涉及来自水相的氢离子（或水合氢离子H3O+）与玻璃中碱离子之间的离子交换（方程式1）。这种离子交换在酸性或中性溶液中的反应时间很短。在碱性溶液中，反应发生在玻璃/水界面并溶解二氧化硅网络。二氧化硅的进一步反应将硅酸释放到溶液中，从而降低pH值（方程式2）。这些反应导致玻璃表面的水合作用和贫碱、富含二氧化硅的层。

H^+ + Na^+SiO^-(glass) → SiOH+Na^+(glass) → SiOH+Na^+ 〔1〕
H2O + Na^+SiO^-(glass) → SiOH^-(glass) → SiOH^+SiO^-(glass) → SiOH + Na^+ + OH^- 〔2〕

渗滤液中水的存在促进了Si-O键的水解，形成了硅胶层（方程式3）。

H2O + Si-O-Si↔2SiOH 〔3〕

形成的表面凝胶的机械性能不同于块状玻璃的机械性能。该层的反复水合和脱水导致凝胶层开裂并最终产生颗粒。该过程随着凝胶层厚度的增加而恶化。这种现象在暴露于环境湿气（称为风化）的玻璃中是很常见的。在较高的pH值下，玻璃降解的机制从碱元素的浸出变为硅酸盐网络的溶解，如方程式4和5所示。

SiO2 + 2H2O ↔ H4SiO4 〔4〕
反应（方程式5）增加了硅酸在溶液中的溶解度，推动了反应的进行。在某些时候超过了溶解度的极限，并且通过沉淀形成颗粒。如果溶液没有缓冲，溶液pH值会降低。这些反应和场景仅适用于玻璃与水的反应；药品配方的存在会使情况大大复杂化。

H4SiO4 + OH^- ↔ H3SiO4^- + H2O 〔5〕

影响内表面耐久性的因素

许多因素都有可能对玻璃容器内表面的化学耐久性产生负面影响。这些因素包括玻璃成分、容器形成条件、后续处理和处理以及容器中的药品（表2）。不仅腐蚀性药物物质会腐蚀内表面，而且赋形剂如缓冲剂、螯合剂和有机酸以及高pH值也会产生有害影响。例如，柠檬酸钠的中性溶液侵蚀玻璃的严重程度类似于基本碱性溶液的严重程度。有机酸，例如葡萄糖酸和丙二酸，也会通过离子交换反应的机制腐蚀玻璃，在该反应机制中，玻璃表面的金属离子被酸中的氢离子取代。并非所有列出的因素都对表面耐久性产生相同程度的负面影响，并且可能单独或共同导致分层。由于变量范围广泛，最终用户应检查单个药品的所有相关变量，并评估分层和形成不可见和可见玻璃颗粒的风险程度。在某些情况下，风险因素的积累可能表明应根据预测性筛选研究为特定配方选择玻璃容器，以建立更严格的玻璃质量要求，或者可能表明玻璃容器不应用于配方。

表2 影响玻璃内表面耐久性的因素

内表面耐久性评估

制药商收到的每批I、II或III型玻璃容器都必须符合<1660>章中的表面玻璃测试。该测试提供了内表面化学耐久性的指示，但似乎没有提供与形成玻璃颗粒或分层的倾向明确的直接相关性。碱度值代表容器所有内表面的总和，虽然这代表模制容器，但管状玻璃小瓶可能具有不同程度的表面化学耐久性，具体取决于位置（例如，刚好在底部上方与侧壁上方）。用硫酸铵处理的容器可以获得较低的表面碱度值，但处理本身可能会降低内表面的化学耐久性，这取决于用于填充小瓶的药品配方。影响表面耐久性的最重要变量是药品本身，由于它使用水作为提取介质，因此表面玻璃测试没有考虑到这一点。因此，表面玻璃测试仅代表表面化学耐久性质量控制的第一步，在正式稳定性研究开始之前，应使用额外的筛选方法来证明小瓶对来自特定来源的制剂的适用性。

预测筛选方法

筛选方法有助于评估来自不同供应商的玻璃容器（模制或管状）、玻璃配方（例如，管状玻璃的32-33或48-56膨胀）和成型后处理。筛选还确定了药物开发过程中各个供应商的批次间差异，以及已显示具有形成玻璃颗粒或分层的特定倾向的产品的批次间差异。筛选方法可以使用多种不同的技术来检查三个关键参数：内表面层的目视检查和化学特征、溶液中提取元素的数量和特性，以及溶液中不可见和可见颗粒的数量。综上所述，这些元素通过对玻璃颗粒形成和分层的预测测试进行评估，这些过程反映了耐久性降低。预测性测试应该寻找导致分层的前体，而不是仅仅寻找玻璃薄片，并且应该能够快速提供表面耐久性的预测性指示。这使得测试不仅对供应商选择有用，而且在必要时还可用于评估单个批次。表3显示了一些更常用的用于评估三个关键参数的分析技术。

表3 筛选研究的分析技术

积极的筛选条件

在为药用液体选择合适的初级玻璃容器时，分析人员应考虑两种方法。第一种是使用侵蚀性条件进行的一系列加速温度暴露，这些条件按等级顺序确定容器的化学耐久性，而没有任何特定化合物的具体参考。在选择需要最耐化学腐蚀的玻璃的包装系统时，此类测试会很有帮助。该测试还有助于确定玻璃质量是否发生变化或评估主要容器制造商所做的加工变化。表4提供了可用于此评估的模型系统的三个示例。其他模型系统可能由最终用户开发。

表4 用于加速分层的溶液和条件

药品筛选策略

指标包括出现凹坑、破裂的内表面，特别是在小瓶的跟部周围，而不是光滑的表面，以及测试溶液的许多变化，尤其是SiO2浓度的增加，溶液中可见颗粒的数量，以及pH值的变化。

如果玻璃筛选的目的是确定给定玻璃容器对特定产品的适用性，那么表4中建议的测试是不够的。暴露条件过于苛刻，无法提供与产品本身的直接联系。在这些情况下，加速条件仍然相关，但它们必须与给定产品的相关条件相关联。例如，如果产品将在5℃下储存并且适当的加速条件是30℃，则应在30℃下进行测试。许多产品或配方无法承受表4中所示的高温或高pH值。此外，可能会获得假阳性测试结果，因为表4中显示的异常高温可能会导致分层迹象，但在30℃下适度暴露不会产生玻璃不兼容的迹象。

由于实际产品测试需要较低的温度，因此测试的持续时间必须更长，从几周到几个月不等。大量的小瓶也适用于这种情况，因为测试的目标是确保结果代表将用于药品的玻璃的质量。表5显示了可用于特定产品测试的一些条件。

表5 玻璃瓶的筛选策略

结论

玻璃容器内表面的评估从表面玻璃测试开始，该测试使用水作为提取介质。如果使用表面处理（例如硫酸铵）获得结果，则低值并不总是内表面耐用的指标。此类处理会导致富含二氧化硅的内表面层呈现弱化的玻璃结构，并且当小瓶填充含有腐蚀性试剂（例如有机酸、EDTA或具有高离子强度或高pH值的药品）时，可能会降低耐久性。本章中描述的筛选方法和策略可以帮助评估来自不同供应商或批次之间的玻璃容器，并可以指示所选配方随时间推移导致分层的倾向。选择用于盛装具有表2中确定的一种或多种制剂风险因素的药品的玻璃瓶应经过特别审查。