从核心基础信息、适用范围与核心框架、核心技术内容，到合规延伸与关键问题解答，解读 USP-NF 〈1381〉< Assessment of Elastomeric Component Used in Injectable Pharmaceutical Product Packaging Delivery Systems>《注射用药物包装/输送系统弹性体组件评估》这一重要通用章节。
一、核心基础信息
- 系统解读弹性体组件的材料、化学、制造工艺等基础信息。
- 规范鉴别测试、责任划分与延伸评估要求。
- 衔接提取物/浸出物、功能适用性等相关章节，形成完整合规体系。
二、适用范围与核心框架：有的放矢，构建评估体系
1. 适用范围：明确评估对象
〈1381〉 的适用范围与 〈381〉 一致，涵盖直接或间接接触药物的弹性体组件：
涵盖组件：
- 小瓶/注射剂瓶用：瓶塞、瓶盖内衬。
- 预填充注射器用：柱塞（plungers）、针头护罩、尖端帽。
- 药筒用：柱塞、密封内衬。
- 柔性袋用：注射口。
- 吹灌封容器用：瓶盖内衬。
- 特殊场景：临时储存/输送系统的弹性体组件（如输液器、专用一次性注射器的弹性部件）。
排除范围：
- 通用型产品的弹性体组件（非针对特定药物设计）。
- 不与药物直接/间接接触的弹性体部件。
2. 核心框架：理清评估逻辑
〈1381〉 章节按“基础认知 → 材料工艺 → 测试责任 → 合规延伸”的逻辑展开，其核心模块包括：
- 弹性体组件描述
- 材料构成
- 制造与灭菌工艺
- 鉴别测试
- 测试要求与责任
- 381〉 测试总结（理化/生物相容性/提取物元素）
此外，〈1381〉 还与 〈1663〉、〈1664〉、〈382〉 等章节相互衔接，形成完整的合规体系。
三、核心技术内容解读：深入了解，掌握评估关键
1. 弹性体组件的材料构成
（1）两大类型弹性体：热固性（Thermoset）与热塑性（Thermoplastic），理解热固性弹性体与热塑性弹性体的核心差异，是选择合适材料的基础：
| 类型 | 核心特性 | 弹性来源 | 制造关键差异 | 典型聚合物与组件 |
|---|---|---|---|---|
| 热固性弹性体 | 化学交联不可逆，加热不软化，无法重复加工 | 硫化（ vulcanization）过程中固化剂与聚合物形成共价键交联 | 需模具加压加热固化，成品需切边分离（die-trimming） | 丁基橡胶（IIR/BIIR/CIIR）、天然/合成聚异戊二烯（NR/IR）、丁苯橡胶（SBR）、三元乙丙橡胶（EPDM）、丁腈橡胶（NBR）等；典型组件：瓶塞、柱塞、密封圈、垫片 |
| 热塑性弹性体（TPE） | 热可逆性，加热软化变形，冷却恢复弹性，可重复加工 | 物理交联（如苯乙烯嵌段共聚物的硬段聚集、热塑性硫化胶的软硬相分离） | 注塑成型，无需固化剂，成品无需切边，可与塑料共注塑形成双材质组件 | 聚合物类型：苯乙烯嵌段共聚物、热塑性硫化胶（TPV）等；典型组件：低风险密封件、辅助性弹性部件 |
热固性弹性体的典型配方成分
| 成分类别 | 核心功能 | 示例 |
|---|---|---|
| 聚合物（弹性体基材） | 提供固化后弹性性能 | 丁基橡胶、聚异戊二烯 |
| 固化剂（交联剂） | 形成化学交联，赋予强度与弹性 | 硫磺、过氧化物 |
| 填充剂/增量剂 | 提升硬度、模量、强度，增强补强效果 | 炭黑、二氧化硅 |
| 加工助剂 | 改善柔韧性、抗疲劳性、模具流动性 | 脂肪酸金属盐 |
| 抗氧剂/抗臭氧剂 | 防止紫外线、氧气、臭氧导致的老化 | 酚类抗氧剂、胺类抗臭氧剂 |
| 增塑剂 | 降低硬度，改善加工性 | 邻苯二甲酸酯（DEHP等，需关注风险） |
| 染料/着色剂 | 赋予特定颜色 | 炭黑（同时兼具补强作用） |
表面涂层与处理
| 处理类型 | 理化效果 | 核心目的 |
|---|---|---|
| 硅化（硅油/硅乳液、交联硅油） | 防粘性、润滑性 | 改善加工（灭菌、灌装适配性），避免变形 |
| 聚对二甲苯（Parylene）涂层 | 阻隔性、防粘性、润滑性 | 减少提取物迁移，同时保持润滑 |
| 含氟聚合物涂层（如PTFE） | 阻隔性、防粘性、润滑性 | 强阻隔效果，适配高敏感性药物 |
| 含氟聚合物覆膜（ETFE/FEP | 阻隔性、防粘性、润滑性 | 物理覆膜，进一步降低迁移风险 |
高关注风险化合物
| 风险化合物 | 来源 | 核心危害 | 控制要求 |
|---|---|---|---|
| 乳胶（Latex） | 天然橡胶或其衍生物 | 过敏反应（含过敏性休克） | 避免使用 |
| 动物源材料 | 加工助剂（脂肪酸金属盐）、脱模剂 | 传染性海绵状脑病（TSEs，如疯牛病） | 优先选用非动物源材料；动物源材料需经严格风险控制工艺 |
| 2-巯基苯并噻唑（MBT） | 橡胶硫化促进剂 | 潜在致癌性 | 控制游离 MBT 残留量，优化硫化条件 |
| N-亚硝胺类 | 固化体系中仲胺与亚硝化剂反应产物 | 潜在致癌性 | 参考〈1664.1〉管控 |
| 邻苯二甲酸酯（如 DEHP） | 增塑剂 | 发育毒性、内分泌干扰 | 遵循 相关法规，限制迁移量 |
| 多环芳烃（PAHs） | 炭黑、橡胶配方用油中的杂质 | 参考〈1664.1〉管控；选用低表面积炭黑 |
2. 制造与灭菌工艺
（1）热固性弹性体制造流程
1.配料称重：按配方精准称量各成分。
2.混合：均质混合形成橡胶复合物。
3.预成型：加工为便于后续操作的物理形态。
4.模塑固化：加热加压下发生交联反应，成型为组件（连于料架 web）。
5.切边：从料架分离单个组件。
6.清洗-润滑-干燥：去除杂质，硅化处理（按需），干燥至微生物与颗粒合格。
7.包装：采用适宜包装材料密封。
（2）热塑性弹性体制造流程
简化流程：配料混合 → 注塑成型（冷却模具） → 直接得到成品（无需固化、切边）；可通过共注塑与塑料结合，形成密封/重密封功能组件。
（3）灭菌工艺选择与要求
| 灭菌方式 | 适用场景 | 关键注意事项 |
|---|---|---|
| 环氧乙烷（EtO） | 多数弹性体组件（不耐高温/辐射者） | 需充分脱气，控制残留（环氧乙烷、氯乙醇、乙二醇）；分预调理-灭菌-脱气三阶段 |
| 电离辐射（γ射线/电子束） | 耐辐射配方的组件 | 可能导致聚合物降解（链断裂/交联），需添加稳定剂；需验证剂量对性能的影响 |
| 蒸汽灭菌 | 耐高温的组件（如硅橡胶） | 灭菌后需彻底干燥（去除表面与内部水分），避免迁移至冻干/粉末制剂 |
核心原则 灭菌后需保持组件关键参数（提取物谱、功能性能、相容性）不变
3. 鉴别测试
因弹性体材料与涂层种类繁多，〈381〉 未统一规定鉴别方法，需由供应商与药企共同验证，推荐方法包括：
- 物理方法： 比重测定、灰分含量分析、硫含量测定。
- 光谱方法： 傅里叶变换红外光谱-衰减全反射（FTIR-ATR）、提取物紫外吸收光谱、热解产物红外吸收光谱。
- 色谱方法： 提取物色谱分析（如 GC/MS、HPLC）。
4. 测试要求与责任划分
| 责任方 | 核心责任 | 关键场景 |
|---|---|---|
| 组件供应商 | 提供符合药企要求的组件（生物/理化指标）；按约定完成灭菌（如需）；提供材料配方、工艺信息 | 组件交付前的基础合规性保障 |
| 药企 | 验证组件鉴别结果；确认后续加工/灭菌（如药企自行灭菌）后组件仍符合要求；对成品药质量最终负责 | 组件接收后的二次加工、灭菌验证；与药物的相容性评估 |
参考文献
