全球药物中亚硝胺杂质污染问题已扩展至多类药物，存在原料、配方、生产和包装等环节的污染风险。理解其化学和毒理特性，利用科学方法和工具，如数据库和模型，对评估风险和制定控制策略至关重要。
引言
当前全球范围内的亚硝胺杂质污染问题已从血管紧张素II受体拮抗剂（ARBs）扩展到包括多种药物在内的广泛领域，因为许多药物产品在药物物质、配方、生产工艺和包装过程中都存在被污染的风险。
为了有效评估和减轻与这些被污染的突变原相关的风险，理解亚硝胺杂质的化学、毒理学和根本原因是必要的。从先前识别的根本原因中吸取的教训和科学发现是进行有效风险评估和建立控制策略的良好示例。
解决药物中亚硝胺杂质污染的风险需要大量的知识和相当的资源来收集风险评估所需的必要信息。所需的资源示例包括可靠的实验室设施、参考材料、高度特定和敏感的仪器能够处理微量污染、数据管理，以及最有限的资源——时间。
因此，辅助风险评估的支持工具，例如共享药物和辅料数据库、用于确定亚硝胺杂质形成潜力的筛选模型，以及帮助进行毒性估计的in silico模型，已被证明对应对药物中亚硝胺杂质污染的风险和关注是有益的。
从沙坦类药物到整个医药市场
2018年首次发现的亚硝胺杂质污染是在ARBs药品中，即血管紧张素II受体拮抗剂，特别是valsartan，因为含有N-亚硝基二甲胺（NDMA）而受到污染。这一发现引发了对ARBs药物的全球召回和对其它药物的广泛检测。
随后，在其他类别的药物中也检测到了亚硝胺杂质，包括但不限于雷尼替丁（一种H2受体拮抗剂，用于治疗胃溃疡和胃食管反流病）、二甲双胍（一种口服抗糖尿病药物）等，这表明亚硝胺杂质污染问题不局限于某一类药物。
雷尼替丁的污染问题主要是由于其分子结构中存在胺基和硝基官能团，可以在一定条件下通过自氧化反应生成NDMA。此外，二甲双胍的污染则与其原料药合成过程中使用的溶剂和辅料中的亚硝胺杂质有关。在某些情况下，包装材料中的亚硝酸纤维素和含胺油墨也可能成为药物中亚硝胺杂质的来源。
亚硝胺杂质污染引起了全球对药品安全的广泛关注。 亚硝胺杂质是已知的致癌物质，被国际癌症研究机构（IARC）分类为2A类致癌物，即对动物是致癌的，对人类可能是致癌的。它们通过形成DNA和蛋白质的烷基化加合物，导致基因突变，增加癌症风险。在药物中，即使是微量的亚硝胺杂质污染也可能对长期服用这些药物的患者构成健康风险。
亚硝胺杂质来源
亚硝胺杂质可以根据其化学结构和来源被分为几类。
- 第一类是小的二烷基亚硝胺杂质，如NDMA和NDEA，通常来源于API制造过程中使用的试剂或溶剂，或者是具有二级胺基团的产品的降解产物。
- 第二类是与药物物质相关的亚硝胺杂质杂质（DSNIs），它们直接来源于药物物质分子。
- 第三类是与辅料或溶剂相关的亚硝胺杂质杂质（RSNIs），它们可能在药物合成或辅料制造过程中形成。
监管要求
监管机构，如美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和世界卫生组织（WHO），已经为药物中的亚硝胺杂质设定了可接受的摄入限值（AI）。这些限值基于对人类致癌风险的评估，通常是基于终身暴露（70年）和低于1/100,000的致癌风险来确定的。
EMA《人用药物中的亚硝胺杂质评估报告》指出如检出的亚硝胺杂质没有足够的数据按ICH M7（R1）建议的情况，可使用18 ng/天作为毒理学关注阈值（Threshold of Toxicological Concern，TTC）用于杂质限度的制定。EMA《人用药物中的亚硝胺杂质评估报告》明确NDMA 和 NMBA 的可接受摄入量为 96 ng/天，N D E A、1 – 亚硝基-4-甲基哌嗪（ MeN P ）、NDBA、EIPNA 和 DIPNA 的可接受摄入量均为26.5ng/天。
FDA建议亚硝胺杂质NDMA、NDEA、NMBA、NMPA、NIPEA和NDIPA的可接受摄入量分别为96、26.5、96、26.5、26.5、26.5 ng/天。
NMPA《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》显示NDMA目前可接受摄入量为96 ng/天，另说明对于未能在权威机构数据库中查询到TD50值时，可选用以下几种方法分别获得该亚硝胺类杂质的控制限度，并建议取其中最小值：
- （1）可以参考国际权威机构，如WHO、国际化学品安全性方案（International Programme on Chemical Safety，IPCS）等公布的数据或建立的风险评估方法；
- （2）与已有TD50值的亚硝胺类杂质结构相似，可以导用其TD50值计算杂质限度。例如N-亚硝基二异丙胺（DIPNA）和N-亚硝基乙基异丙基胺（EIPNA），其AI值采用NDMA和NDEA的数据外推，拟定DIPNA、EIPNA的每日最大摄入量为26.5 ng/天。
这些限值被用作评估药物中亚硝胺杂质污染水平是否在安全范围内的标准。如果药物中的亚硝胺杂质含量超过这些限值，可能需要采取风险缓解措施，包括产品召回和改进生产工艺。
污染根本原因
亚硝胺杂质污染在药物中的来源是多方面的，包括但不限于以下几种情况：
- 原料药合成：在活性药物成分（API）的合成过程中，可能使用了含有亚硝胺杂质的溶剂或试剂，或者在合成过程中产生了亚硝胺杂质。
- 药物降解：某些药物分子结构在储存或处理过程中可能降解，形成亚硝胺杂质。
- 辅料：药物中的辅料，如填充剂、黏合剂、润滑剂等，可能含有亚硝胺杂质，这些物质在药物制造过程中与API接触，可能引起污染。
- 包装材料：药物的包装，特别是含有亚硝酸纤维素的泡罩包装材料，可能在加工过程中释放出亚硝胺杂质。
- 生产过程：在生产过程中，如果设备清洁不彻底，可能会发生交叉污染，导致亚硝胺杂质残留。
- 储存条件：不适宜的储存条件，如高温或光照，可能促进药物中亚硝胺杂质的形成或增加其含量。
应对亚硝胺杂质风险的辅助工具
为了评估和控制药物中的亚硝胺杂质风险，制药行业和监管机构采用了多种工具和方法：
- 分析方法：使用高灵敏度的分析技术，如气相色谱-串联质谱（GC-MS/MS）和液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS），来检测和定量药物中的亚硝胺杂质含量。
- 筛选模型：开发基于化学结构的筛选模型，以预测药物或其杂质中可能形成亚硝胺杂质的风险。
- 定量构效关系（QSAR）模型：利用QSAR模型评估新发现的亚硝胺杂质的潜在毒性，帮助快速识别高风险化合物。
- in silico模型：使用计算方法模拟亚硝胺杂质的形成过程，评估不同条件下的生成潜力。
- 风险评估工具：包括共享数据库、风险评估模板和指南，帮助制药公司系统地评估和管理风险。
- 质量控制措施：在生产过程中实施严格的质量控制措施，包括对原料、辅料和包装材料的检测，以及对生产环境和设备的监控。
监管指南
监管机构发布了多项技术指南来指导如何评估和控制药物中的亚硝胺杂质风险。以下是一些具体的指南：
EMA（欧洲药品管理局）
- "Assessment report: Nitrosamine impurities in human medicinal products" – 该文件提供了关于人类药品中亚硝胺杂质杂质的评估报告。
- "Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004" – 针对法规第5(3)条的CHMP意见，为市场授权持有人/申请人提供的问题和答案。
FDA（美国食品药品监督管理局）
- "Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs" – 该指南为行业提供了控制人用药物中亚硝胺杂质杂质的指导。
- "Guidance for Industry: Postmarket Drug Disposal – Implementation of Section 585 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act" – 针对市场后药品处置的行业指南。
TGA（澳大利亚治疗商品管理局）
- "Nitrosamine impurities in medicines information for sponsors and manufacturers" – 为赞助商和制造商提供有关药物中亚硝胺杂质杂质的信息。
Health Canada（加拿大卫生部）
- "Guidance on nitrosamine impurities in medications" – 提供有关药物中亚硝胺杂质杂质的指导。
Swissmedic（瑞士医药监管机构）
- "Potential nitrosamine contamination−Harmonised implementation (update)" – 关于潜在亚硝胺杂质污染的协调实施更新。
PMDA（日本药品和医疗器械管理局）
- "Self-inspection on risks of contamination with nitrosamines in drugs" – 关于药物中亚硝胺杂质污染风险的自检指南。
ICH（国际药品协调组织）
- "ICH M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk" – 评估和控制药品中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险。
NMPA（国家药品监督管理局）
化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）
这些指南通常包括对药物中亚硝胺杂质风险的评估方法、分析测试方法、可接受的摄入限值、风险沟通和监管要求。它们为制药公司提供了如何识别、评估和控制药物中亚硝胺杂质污染的框架，并确保患者安全。
应对措施
面对药物中的亚硝胺杂质问题，全球监管机构采取了一系列措施：
- 发布指南：监管机构发布了关于如何评估和控制药物中亚硝胺杂质风险的技术指南，提供了详细的步骤和建议。
- 行动计划：监管机构制定了行动计划，要求制药公司对所有在市药品进行风险评估，并在规定的时间内完成。
- 监管措施：监管机构加强了对药物生产过程的监管，包括对原料药、辅料和包装材料的审查，以及对生产设施的检查。
- 信息共享：监管机构之间进行信息共享和协调，以确保全球范围内的监管措施一致性。
- 公共通报：监管机构通过公共通报，及时向公众和医疗专业人员传达有关药物中亚硝胺杂质污染的信息。
- 市场监管：监管机构对市场上的药物进行抽样检测，确保药物的质量和安全。
- 召回和风险管理：在发现药物中亚硝胺杂质超标时，监管机构会要求制药公司召回相关产品，并采取风险管理措施，以保护公众健康。
结论
对亚硝胺杂质污染的关注已经从ARBs扩展到越来越多的药物。污染风险可能源于多种因素，包括已识别的根本原因，如药物物质合成、药物降解、配方，以及潜在的根本原因。
亚硝胺杂质形成的核心最有可能发生在生产过程中的亚硝胺杂质剂和胺之间的反应。由于几个监管机构的建议，敦促药物许可持有人对其所有药物进行风险评估，预计报告的亚硝胺杂质污染和亚硝胺杂质药物的数量将会增加。
风险评估对于所有药物都是一个挑战，考虑到需要收集和审查的大量数据。对疑似药物产品进行确认性测试以验证污染水平对制药公司来说也是一项挑战，尤其是对于较小的公司，因为这需要使用高度专业化的仪器来验证分析方法，这些方法具有高度的特异性和灵敏度，能够量化微量的亚硝胺杂质。
因此，帮助筛选可能形成亚硝胺杂质的工具以及用于估计亚硝胺杂质毒性的QSAR模型已被证明对风险评估很有用。筛选工具将有助于完善风险评估并减少不必要的确认性分析。
一旦识别了风险和根本原因，药物制造商随后可以制定策略来减轻风险并为药物产品建立适当的控制措施。任何变更和变更，例如合成路线、配方、供应商或生产过程，都需要根据监管要求与相关监管机构进行沟通。
