一、新规核心背景与适用范围
1. 出台初衷
落实《国务院办公厅关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见》要求，解决仿制药研发“低水平重复”“质量可控性不足”等问题。核心原则是：重大缺陷不再要求补充资料，直接基于现有资料不予批准，从根源上倒逼企业提升研发质量。
文件明确了化学仿制药及相关原料药在上市许可申请、一致性评价申请和补充申请中的药学研究重大缺陷情形，旨在严格仿制药技术审评，提高审评效率，避免因重大缺陷导致的重复补充资料。
2. 适用边界
- 申请类型：化学仿制药及相关原料药的上市许可申请、一致性评价申请、补充申请；
- 覆盖环节：从原料药的起始原料选择、工艺验证，到制剂的处方开发、稳定性研究，贯穿药学研究全链条。
二、文件主要内容解读（原料药+制剂）
（一）原料药
| 条款 | 具体内容 | 解读与应对 |
|---|---|---|
| 核查检验 | 药品注册现场核查或样品检验结果不符合规定 | 应对：确保所有生产批次严格符合质量标准，提前进行内部核查与检验，及时发现并纠正问题。 |
| 申报资料 | 1. 未提交完整登记资料（如保密部分资料） 2. 未提交工艺开发过程、研究图谱或翻译缺失 3. 不同申请共用研究数据 |
应对：建立完善的资料管理体系，确保申报资料完整、准确、逻辑清晰。 |
| 审评期间变更 | 1. 发生重大变更影响药品安全性、有效性和质量可控性 2. 变更生产场地、工艺、批量或包装材料需重新生产并考察稳定性 |
应对：在审评期间尽量避免变更，如必须变更，需提前评估影响并准备充分的研究资料。 |
| 生产工艺研究 | 1. 起始原料选择不符合ICH Q11 2. 工艺不合理或存在较大缺陷 3. 注册批批量过小或采用多批亚批合并 |
应对：严格按照ICH Q11选择起始原料，进行充分的工艺研究与验证，确保工艺稳健且符合商业化生产要求。 |
| 结构确证 | 结构确证错误或与目标物不一致 | 应对：采用多种分析手段进行结构确证，确保结构信息准确无误。 |
| 质量研究 | 1. 未对主要质控项目研究或方法不合理 2. 质量低于已上市同品种或杂质含量不可接受 |
应对：建立科学的质量研究体系，对主要质控项目进行深入研究，确保质量符合标准。 |
| 稳定性研究 | 1. 考察样品、指标、时间、条件不符合要求 2. 数据不符合要求或质量低于已上市同品种 |
应对：严格按照指导原则设计稳定性考察方案，确保数据可靠并支持药品质量。 |
（二）制剂
| 条款 | 具体内容 | 解读与应对 |
|---|---|---|
| 核查检验 | 药品注册现场核查或样品检验结果不符合规定 | 应对：加强生产过程控制与质量检验，确保样品符合标准。 |
| 申报资料 | 1. 未提供处方工艺开发过程、研究图谱或翻译缺失 2. 不同申请共用研究数据 |
应对：完善申报资料，确保处方工艺开发过程清晰，研究图谱完整，翻译准确。 |
| 参比制剂 | 参比制剂选择不符合要求或未与参比制剂对比研究 | 应对：严格选择参比制剂，进行充分的对比研究，确保与参比制剂的一致性。 |
| 审评期间变更 | 1. 发生重大变更影响药品安全性、有效性和质量可控性 2. 变更原料药供应商、生产场地、处方、批量或包装材料需重新生产并考察稳定性 |
应对：审评期间尽量避免变更，如必须变更，需提前准备充分的研究资料。 |
| 原辅包 | 1. 原辅包未通过审评审批或质量不符合要求 2. 关联申报原料药与关键临床试验批或BE批不一致 |
应对：确保原辅包质量符合要求，关联申报的原料药与关键批次一致。 |
| 处方及生产工艺研究 | 1. 处方不合理或选择依据不充分 2. 工艺不合理或存在较大缺陷 3. 未提交工艺验证资料或无菌制剂未进行无菌/灭菌验证 |
应对：进行充分的处方工艺研究与验证，确保工艺稳健且符合要求。 |
| 质量研究 | 1. 未对主要质控项目研究或方法不合理 2. 质量低于已上市同品种或杂质含量不可接受 |
应对：建立科学的质量研究体系，对主要质控项目进行深入研究，确保质量符合标准。 |
| 稳定性研究 | 1. 考察样品、指标、时间、条件不符合要求 2. 数据不符合要求或质量低于已上市同品种 |
应对：严格按照指导原则设计稳定性考察方案，确保数据可靠并支持药品质量。 |
三、落地流程建议
（一）建立完善的资料管理体系
资料完整性检查：设立专人负责申报资料的完整性检查，确保所有必要文件齐全，包括工艺开发过程、研究图谱、翻译资料等。
数据管理：建立数据管理系统，确保研究数据的准确性和可追溯性，避免不同申请共用数据的问题。
（二）强化变更管理
变更评估：在审评期间，任何变更需提前进行风险评估，确定是否影响药品的安全性、有效性和质量可控性。
变更资料准备：如必须变更，需准备充分的研究资料，包括变更原因、研究方案、验证结果等。
（三）规范生产工艺研究
起始原料选择：严格按照ICH Q11选择起始原料，确保原料质量符合要求。
工艺验证：进行充分的工艺验证，包括小试、中试和商业化生产批次的验证，确保工艺稳健且可重复。
（四）加强质量与稳定性研究
质量研究：建立科学的质量研究体系，对主要质控项目进行深入研究，确保分析方法合理、可行。
稳定性考察：严格按照指导原则设计稳定性考察方案，确保考察样品、指标、时间和条件符合要求，数据可靠。
（五）参比制剂对比研究
参比制剂选择：严格选择参比制剂，确保其符合要求。
对比研究：进行充分的对比研究，包括处方组成、生产工艺、溶出曲线等，确保与参比制剂的一致性。
四、讨论
（一）共用研究数据
针对原料药、制剂，均在“2.申报资料”章节提到“不同申请的申报资料共用研究数据”。
要明确的是“禁止共用”≠“禁止合理引用”
这里：
- “不同申请” = 两个及以上注册申请（国内/国外、不同品种、不同规格、不同酸根/晶型等），只要申报资料里出现同一份研究数据（图谱、原始记录、报告、总结），即构成“共用”。
- “共用研究数据” = 把同一套实验结果原封不动或仅做文字性改写后，重复递交。既包括电子数据，也包括纸质记录。
核心逻辑是 “一份研究数据仅对应一个独立申请，禁止跨申请‘复用凑数’”，本质是通过划定数据归属的红线，倒逼企业提交真实、专属、可追溯的研究数据，避免 “一套数据打天下” 的造假或低质量申报行为。
基于通用数据的专属验证的引用是允许的。
文件的底层逻辑是 “数据必须与申请一一对应，且能追溯、可验证”：
- 每个申请都是独立的审评单元，需要专属数据证明其自身的安全性、有效性、质量可控性；
- 被禁止的 “共用”，本质是 “数据与申请脱节” 的不合规行为，而非合理的引用或参考；
- 最终目的是通过数据管控，提升仿制药研发的规范性，避免低质量、造假申报。
（二）生产中亚批合并
针对原料药，在“4. 生产工艺研究”章节，提到“（6）采用多批亚批（如 3 批以上）合并的方式生产，增 加了质量可控风险且无合理依据的”。
- 亚批（sub-batch）：同一正式生产批内，未达到商业化批量规模、仅作为 “拆分 / 分段生产” 的“小批”操作。
- “无合理依据”：未能证明合并后产品与原工艺验证批质量一致，且未做合并过程风险评估与控制
- “合并生产” 指将多个此类亚批（≥3 批）混合后，作为一个商业化注册批申报或销售。
为什么 CDE 将其列为重大缺陷？
- 掩盖工艺不稳健问题：亚批合并本质是 “用混合掩盖差异”—— 若单亚批存在质量波动（如杂质含量、含量均匀度、晶型一致性等），合并后可能 “平均合格”，但无法反映单批生产的真实质量水平，违背 “每一批次均需质量可控” 的 GMP 核心要求。
- 增加质量均一性风险：多个亚批的生产时间、设备状态、原料批次、工艺参数微小偏差，可能在合并后累积放大，导致最终批次的质量属性（如有关物质、粒径分布）出现不可控波动，影响制剂产品的稳定性与安全性。
- 不符合注册批的核心要求：注册申报用原料药批次需为 “商业化规模的完整生产批”，能真实反映商业化生产的工艺能力。亚批合并的批次本质是 “拼凑批”，无法验证商业化工艺的 重复性，不符合申报数据的真实性、代表性要求。
但是要注意，并非一律禁止多亚批，而是强调：
- 亚批数量越多，质量风险越高，必须有科学验证与风险评估；
- 无法证明“合并后仍等同于原工艺验证批”的，即构成重大缺陷，审评可不予批准。
五、总结
《化学仿制药药学研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》提供了明确的法规指引，有助于企业在研发过程中避免重大缺陷，提高审评效率，确保药品的安全性、有效性和质量可控性。
参考
https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/75f2e06cb2dd7a11efcac3b3734d1c88
