ISO 18562系列标准为医疗器械与呼吸气体通路的生物相容性评估提供了全面指导，经过2024年的修订，更新了测试要求，引入了新术语，并考虑了设备老化和生命周期的影响，同时对毒理学评估方法提出了新的挑战。 本文重点介绍ISO 18562一些重大变化以及对制造商的影响。
评估医疗器械与呼吸气体通路的生物相容性是一项复杂的过程，它必须综合评估患者的多种潜在健康和安全风险。
ISO 18562是一套标准，它概述了评估那些用于呼吸护理或通过呼吸道提供麻醉及其他物质的医疗设备呼吸气体路径的一般原则。这套标准专门用于评估所有类型呼吸护理中使用的医疗设备和组件吸入暴露的独特风险。
无论是向美国食品和药物管理局（FDA）提交新的510(k)器械申请，还是遵守欧盟MDR要求，或是评估现有产品的材料变更，都必须依据ISO 18562系列标准进行测试和评估。
背景介绍
ISO 18562系列标准最初于2017年发布，旨在补充ISO 10993-1未能充分涵盖的医疗器械气体通道评估的特定需求。
到了2024年3月，ISO 18562系列标准经过了修订，其中包括多项补充和更改。新版本的ISO 18562生物相容性标准为呼吸气体通路的评估提供了更新的指导。
ISO 18562系列标准包括以下部分：
- ISO 18562-1：风险管理流程中的评价与试验 Evaluation and testing within a risk management process
- ISO 18562-2：颗粒物排放试验 Tests for emissions of particulate matter
- ISO 18562-3：挥发性有机物（VOCs）排放试验 Tests for emissions of volatile organic compounds (VOCs)
- ISO 18562-4：冷凝物中可沥滤物试验 Tests for leachable in condensate
新术语和患者群体
标准中引入了几个新术语，包括“不频繁使用（infrequent use）”和“总暴露时间（total exposure period）”。考虑到这些术语的模糊定义，可能会对设备制造商产生重大影响。根据所提供的定义，之前被归类为与患者接触时间有限或延长的设备可能会被归为长期类别，这将改变所需的测试量。
作为总暴露期的示例，如果设备每月使用一次，每次治疗5分钟，总计12个月，则该设备将被视为具有365天的患者暴露（长期）。然而，如果可以提供数据来支持该设备不经常使用，那么该设备可以根据单一治疗进行分类。
从实际角度来看，证明设备不经常使用将具有挑战性，特别是如果检测到不明化学品或毒代动力学数据有限的化学品。
该标准还强调了设备老化/生命周期的影响，这与ISO 10993-1相一致。
更新后的ISO 18562标准扩大了建议的患者群体。标准中还列出了扩大的患者群体的默认每日呼吸量。
| 先前版本 (2017) | 修订版（2024） |
|---|---|
| 新生儿Neonates（0.5公斤） | 早产儿Premature neonates（0.5公斤） |
| 婴儿Infants（3.5公斤） | 婴儿Infants（3.5公斤） |
| 儿科Pediatrics （10公斤） | 幼儿Small children（10公斤） |
| 成人Adults（70公斤） | 儿童Children（20公斤） |
| – | 青少年Adolescents（32公斤） |
| – | 成人Adults（60公斤） |
扩展的试验要求
正如ISO 18562-3:2024中所述，挥发性有机物质（VOS）的测试已扩大到包括基于设备构造材料和制造工艺的目标化合物。这强调了在开始测试之前准备评估计划的重要性。
采样过程中，低于1 µg/m³的目标化合物和低于2 µg/m³的非目标化合物无需报告或进行毒理学评估。此外，更新后的毒理学关注阈值（TTC）已包含在修订后的ISO 18562 VOS检测系列标准中。
对于暴露时间有限或长时间的设备，TTC限值为120 µg/天（基于ICH M7:2023），并且“不得根据体重调整比例”。对于长期暴露的设备，TTC限值为2 µg/m³；根据默认每日呼吸量的减少，成人的长期TTC值（换算为微克/天单位时）将会较低。
ISO 18562-4:2024的另一个显著变化是强调根据到达患者的冷凝水量来估算可浸出物的暴露剂量，不能再假设默认体积为1毫升的冷凝液会到达患者体内。现在期望通过实验来测量设备中形成的冷凝物的量。标准还指出，在最坏情况下，24小时内形成≤0.1 ml冷凝物的情况下，不需要进一步进行可萃取物测试。
获得冷凝物体积对于评估可提取物/可浸出物数据集特别有帮助，因为基于提取体积（来自测试）的最坏情况暴露剂量通常是极端夸大的。
毒理学评估
过去，在毒理学评估可浸出物数据时，通常的做法是假设所有检测到的化学物质都通过肺部与患者接触。ISO 18562-4:2024现在澄清，通过进入气管的管子连接到患者的设备通过吸入（肺部）进行暴露，而通过面罩或管子连接到鼻子的设备通过摄入进行暴露（冷凝液被吞咽、口服）。这一澄清将有助于毒理学评估过程中的某些设备，因为在推导耐受摄入值时不需要暴露途径差异的不确定性。
从生物相容性的角度来看，之前版本的ISO 18562-4表明需要解决细胞毒性和致敏性的终点问题。修订后的版本增加了刺激性，虽然这是一个变化，但气体通道装置的刺激性测试一直是美国FDA的常规要求。
其他考虑因素
虽然ISO 18562系列标准在技术上并未发生变化，但可容忍暴露（TE，Tolerable Exposure）的概念已被保留。
现在的问题是，应该使用TE来与ISO 18562保持一致，还是应该使用可耐受摄入量（TI，Tolerable Intake）来与ISO 10993-17:2023保持一致？
从本质上讲，无论选择哪种方法，我们都会感觉不可避免地陷入了缺陷。现在，从数学上讲，只要风险评估人员注意它们的单位，使用TE还是TI并没有什么区别。然而，需要和监管审查者积极沟通，以确定哪种方法会更符合监管要求。
伯朗氏实验室拥有一支由毒理学家和顾问组成的专门团队，可与您一起解释和遵循这些更新的标准，我们的专家可以帮助您进行毒理学风险评估和表征。
