近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在肿瘤学领域取得了显著的成功。然而，其潜力并不仅限于癌症治疗。自身免疫性疾病是一类由于免疫系统错误地攻击自身健康组织而导致的疾病。在这一领域，CAR-T疗法可能提供一种新的、有效的治疗策略。
CAR-T疗法的基本原理是通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其能够识别和攻击特定的目标。在癌症治疗中，这些目标通常是肿瘤细胞表面的特定抗原。然而，在自身免疫性疾病中，目标可能是引发免疫反应的自身抗原。
通过重新定向T细胞攻击这些自身抗原，CAR-T疗法有可能调节免疫系统的过度反应，从而减轻或消除自身免疫性疾病的症状。这种方法的优势在于其高度特异性，能够精确地针对引发疾病的免疫细胞或分子，而不影响其他正常的免疫功能。
然而，将CAR-T疗法应用于自身免疫性疾病也面临一些挑战。首先，确定合适的自身抗原作为治疗目标是至关重要的，因为不同的自身免疫性疾病可能涉及不同的免疫反应和抗原。其次，需要确保CAR-T细胞的持久性和安全性，以避免潜在的副作用和免疫反应。
尽管存在这些挑战，但许多研究人员和医生对CAR-T疗法在自身免疫性疾病中的潜力持乐观态度。随着技术的不断进步和临床试验的开展，我们有望在未来看到更多关于CAR-T疗法在这一领域的应用和成果。
科学进步已经为除了肿瘤学之外的过继细胞疗法的治疗潜力开辟了新的途径。最近，临床案例研究引起了投资者和行业对使用嵌合抗原受体T细胞（CAR-Ts）治疗自身免疫性疾病的浓厚兴趣，这可能将CAR-Ts的效用扩展到肿瘤学之外。马萨诸塞州大学医学院风湿病学系主任、医学教授兼风湿病学部主任Roberto Caricchio, 在2023年10月17日的新闻稿中最近表示：“细胞疗法在重置免疫系统，为患有严重自身免疫性疾病的患者提供长期、无药物治疗缓解方面的潜力，可能代表着过去50年风湿病学领域最大的医学突破。”
在最新一期的《CELLect Horizons》中，生物技术分析师Sami Corwin博士和Matt Phipps博士概述了已知的自身免疫性疾病的生物学基础和使用CAR-T作为治疗方法的原理，回顾了迄今为止CAR-Ts在自身免疫性疾病中产生的临床数据，概述了特定自身免疫性疾病中细胞疗法的竞争格局，分析了这些疗法的潜在市场机会，回顾了该领域的最新业务发展和融资活动，并提供了他们对该领域的展望。
自身免疫性疾病的特点是免疫系统对宿主细胞或组织的异常活动，导致炎症和/或器官功能障碍。尽管自身免疫性疾病的根本原因尚不清楚，但遗传易感性和环境因素（如病毒、细菌、药物、污染物、激素和压力）已与症状的出现有关。根据免疫系统功能障碍的潜在驱动因素，自身免疫性疾病大致可分为B细胞介导的疾病或T细胞介导的疾病；然而，鉴于免疫细胞之间的相互作用，T细胞和B细胞通常都参与自身免疫性疾病的病理生理过程。
目前已知有100多种自身免疫性疾病，估计影响1500万至2000万美国人和全球4.5%的人口，并且由于环境因素和改进的监测和诊断技术，发病率还在不断上升。尽管这些疾病的发病率很高，但大多数自身免疫性疾病的治疗效果并不理想，免疫抑制和类固醇仍然是主要的治疗手段，尽管它们往往无法治愈疾病、需要长期使用，并且与安全问题和副作用相关，如增加感染易感性、体重增加、糖尿病和骨萎缩。这些疾病的直接医疗护理费用造成了巨大的经济负担，据美国国立卫生研究院（NIH）估计，美国的总费用为1000亿美元（Roberts等人，《Autoimmune Rev》，2021年）。
在肿瘤学应用中，抗CD19 CAR-T疗法已显示出能够诱导循环和组织驻留B细胞的深度和完全耗竭。CAR-T疗法清除B细胞的能力提高了CAR-T细胞可能是治疗B细胞介导的自身免疫性疾病的有效方法的可能性。此外，与单抗相比，CAR-T细胞能够在更多的部位进行更深层次的B细胞清除，在癌症适应症中消除B细胞，这表明如果证明其安全有效，CAR-T疗法可能通过一次性治疗为自身免疫性疾病提供长期缓解。
德国埃尔朗根-纽伦堡弗里德里希-亚历山大大学内科3系教授兼系主任、研究副院长Georg Schett博士于2021年发表的一项具有里程碑意义的研究表明，向狼疮患者注射CD19 CAR-T细胞可消除自身抗体，并在成功重建B细胞的情况下实现持久性无药缓解（Mougiakakos等人，《新英格兰医学杂志》，2021年）。随后，Schett博士的研究小组发现，CD19 CAR-T疗法已在八名狼疮患者中诱导出持续两年以上的无药缓解，在三名肌炎患者中实现长达一年的随访无药缓解，以及在四名系统性硬化症患者中实现长达六个月的随访无药缓解。这些初步的案例研究表明，CAR-T可用于在各种自身免疫性疾病患者中短暂而深度地消耗B细胞，而不会损失对疫苗/病原体特异性抗原的保护性抗体，从而有效地重置免疫系统。
已有30多家公司宣布他们正在开发用于治疗自身免疫性疾病的工程化细胞疗法。虽然一些公司的成立前提是开发针对自身免疫性疾病的细胞疗法，但许多公司已将其各自的临床阶段肿瘤学资产重新用于自身免疫性疾病领域。
据估计，目前有70多个细胞疗法项目正在开发中，用于治疗自身免疫性疾病，其中最先进且占据大部分的方法是通过CARs靶向经临床验证且已降低风险的抗原，这些抗原可诱导B细胞和/或浆细胞的消耗（靶向CD19和/或BCMA）。我们认为，根据迄今为止生成的数据，CD19 CAR-T疗法是风险最低的，而靶向长寿浆细胞的BCMA的需求、益处和风险仍不清楚。
最常见的研究适应症是系统性红斑狼疮（SLE），这主要基于已生成的临床数据而降低了风险，但一些尚未经临床降低风险但具有更大商业潜力的适应症引起了人们的高度关注，如多发性硬化症（MS）和类风湿关节炎（RA）。随着初步临床概念验证的确立，公司将迅速将其研发管线扩展到其他自身免疫性适应症。此外，开发基于Treg的治疗剂的公司将首先追求防止器官移植排斥反应，但如果其技术被证明是安全有效的，它们可能会越来越多地转向其他自身免疫适应症。
已确定至少有33项正在进行的临床试验正在评估细胞疗法对至少13种不同的自身免疫适应症的治疗效果，这突显了机会的广泛性。首项评估CAR-T治疗自身免疫性疾病的临床试验（Cartesian的Descartes-08 I期试验）于2019年启动，突显出竞争格局的迅速演变。
在本期《CELLect Horizons》中，题为“The Hammer Finds a Bigger Nail: Cell Therapy for Autoimmune Disorders”，Corwin博士和Phipps博士对该领域进行了全面分析并得出以下结论：
- 初步的临床数据表明CAR-T疗法可以在多种自身免疫适应症中实现持久、无药缓解的效果，但需要更多的数据来评估其疗效的持久性。
- 安全性将至关重要。
- 长期的细胞持久性可能对于持久的疗效并不是必要的。
- 淋巴耗竭的独立治疗效果和重要性仍不明确。
- 静脉到静脉的时间不那么关键，但生产规模可能是决定谁将在这个领域成功的重要因素。
目前尚不确定FDA是否会要求注册试验为安慰剂对照试验，但我们认为这种担忧被过度夸大了。
抗原的选择以及B细胞、T细胞和浆细胞的清除深度仍存在争议。
异体疗法和体内CAR-Ts可能具有优势。 - 组织移植的成功可能为CAR-Treg疗法治疗其他自身免疫介导的疾病打开大门。
- 在自身免疫性疾病中的成功可能为CAR-Ts在其他适应症中的有效应用打开大门。
