滤器在制药工艺中扮演着至关重要的角色，从确保无菌性到去除颗粒杂质，其应用贯穿始终。本文回顾了滤器的历史，强调了0.22µm孔径作为无菌标准的意义，介绍了滤器的主要材料，同时，总结了当前主流滤器类型和国内外主要生产厂家。
引言
在现代制药工业中，确保药品的纯度和无菌性至关重要，这直接关系到患者的安全和疗效。而滤器，作为去除液体或气体中颗粒物、微生物甚至病毒的关键工具，在制药工艺的各个环节中扮演着不可或缺的角色。从简单的物理阻隔到精密的功能性膜技术，制药用滤器的发展史，也是人类对药品质量不懈追求的缩影。
除菌滤器被美国食品药品监督管理局 (FDA) 定义为一种过滤器，当以每平方厘米过滤表面至少 10^7 缺陷假单胞菌（以前称为原称缺陷假单胞菌）的浓度进行挑战时，能产生无菌滤液。这是除菌级滤器最广泛接受的标准。其他测试，如泡点测试、正向流测试和完整性测试，也被用来确保过滤器的正常运行。
一、滤器的历史
使用过滤器进行灭菌的历史可以追溯到 19 世纪末。早期的过滤器由瓷和硅藻土等材料制成，用于去除水中的细菌。膜过滤器由醋酸纤维素和硝酸纤维素等聚合物制成，进入20世纪，过滤技术迎来了材料的革新。
1926年，德国赛多利斯(Satorius)公司推出了基于硝酸纤维素（CA）的薄膜滤器，其轻薄且孔径相对稳定的特点极大地提高了过滤效率，不仅柔韧易折叠，更能将过滤孔径控制在0.65 µm左右。
二战后，工程师设计出具有不对称孔径结构的滤膜，将滤膜孔径缩小至0.45 µm，当时认为是足以过滤掉最小细菌的。缺陷假单胞菌（Brevundimonas diminuta）的发现表明，一些细菌能够大量通过 0.45 µm 的滤器。1967 年 Bowman 等人的研究表明，该生物能够穿透“0.45 除菌滤器”，这一发现促使人们重新评估除菌过滤的标准。
0.45 µm 的数值减半至 0.22，以产生无菌流出物，美国FDA 于 1987 年将无菌注射剂的终端过滤孔径标准提高至0.22 µm。
二、制药工艺中滤器的应用
滤器在制药工艺中的作用贯穿始终，其重要性体现在：
- 确保药品的无菌性： 特别是0.22 µm甚至更小孔径的滤器，能够有效截留细菌和部分支原体，是注射剂、眼用制剂等对无菌要求极高药品的关键保障。
- 去除颗粒杂质： 原辅料、中间体和最终产品中可能存在的各种颗粒物，会影响药品的质量、稳定性和安全性，滤器能够有效地将其去除。
- 降低生物负荷： 在最终除菌过滤之前，采用较大孔径的滤器进行预过滤，可以减少微生物数量，延长终端滤器的使用寿命。
- 澄清药液： 去除药液中的不溶性物质，使药液清澈透明。
- 工艺用水和空气净化： 在洁净生产环境中，滤器用于去除工艺用水和空气中的颗粒物和微生物，确保生产环境符合要求。
三、滤器的工作原理
制药用滤器主要通过以下机制实现过滤：
- 机械拦截： 这是最基本的原理，大于滤膜孔径的颗粒物被直接截留在滤膜表面。
- 吸附： 颗粒物或微生物通过静电或其他分子间作用力被吸附在滤膜材料的表面或内部。
- 深度过滤： 在较厚的过滤介质内部，颗粒物通过复杂的孔道被捕获和吸附，适用于处理颗粒物含量较高的液体。
四、滤器的主要材料
随着技术的进步和药品复杂性的增加，滤器材料也在不断发展，以满足不同的过滤需求：
- 醋酸纤维素（CA）： 较早应用的膜材料，易于折叠，孔径可控，但耐化学性相对较差。
- 尼龙66（Nylon 66）： 机械强度好，耐高温，适用于一些需要高温灭菌的场合。
- 聚四氟乙烯（PTFE）： 具有出色的化学惰性，耐强酸碱和有机溶剂，但天然疏水，需要进行润湿处理才能过滤水溶液。
- 聚偏二氟乙烯（PVDF）： 具有较好的化学耐受性和低析出性，但机械脆性略高，流速相对较慢。
- 聚醚砜（PES）： 具有良好的化学兼容性（耐酸碱）、耐高温、耐辐射、低蛋白吸附和高流速等优点，是目前无菌过滤领域最常用的膜材料。
五、完整性测试的重要性
仅仅依靠滤器的孔径无法完全保证过滤效果的可靠性。完整性测试应运而生，成为确保过滤过程有效的关键步骤。1994年，PDA（美国注射剂协会）提出的“细菌挑战实验+Bubble Point（起泡点）完整性测试”双保险机制成为行业标准。
完整性测试可以验证滤膜是否完好无损，没有泄漏或制造缺陷，从而确保每一批通过过滤的产品都真正达到了预期的质量标准。
六、目前市场主流制药用滤器介绍
目前市场上的制药用滤器种类繁多，以满足不同工艺和规模的需求：
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膜滤器： 以精密滤膜为核心过滤介质，包括微孔滤膜（MF）、超滤膜（UF）、纳滤膜（NF）等，根据孔径大小实现不同的分离目的。
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滤筒（Cartridge Filters）： 通常由折叠的滤膜或纤维介质制成，装在滤壳中使用，具有较大的过滤面积和纳污容量，适用于大批量药液的过滤。
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囊式滤器（Capsule Filters）： 集成滤膜和外壳于一体，无需单独的滤壳，使用方便，适用于小批量或一次性过滤应用。
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深层过滤器（Depth Filters）： 由压缩的纤维介质（如纤维素、硅藻土、活性炭等）构成，通过深度吸附和拦截去除颗粒物，常用于预过滤。
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空气/气体过滤器： 主要采用HEPA（高效空气过滤器）或ULPA（超高效空气过滤器）级别滤膜，用于洁净室空调系统和工艺气体过滤。
七、国内外主要制药滤器生产厂家
在全球制药滤器市场，一些具有深厚技术积累和强大研发能力的国际公司占据主导地位，同时也有一些国内企业在积极追赶并取得突破：
国际主要厂家：
- Pall（颇尔）： 过滤领域的领导者，提供广泛的制药过滤产品和解决方案。
- 德国默克（Merck KGaA，包括原Millipore密理博）： 在膜技术和生物工艺过滤方面拥有强大的实力。
- 赛多利斯（Sartorius）： 提供全面的生物工艺解决方案，包括各种高性能的滤器产品。
- 旭化成（Asahi Kasei Bioprocess）： 在病毒过滤等领域拥有重要的技术和产品。
国内主要厂家：
- 科百特： 国内过滤分离领域的领头企业，全面覆盖膜材料和过滤组件方面的产品线。
- 百林科： 为生物制药和生命科学用户提供核心装备和耗材解决方案，专注于细胞培养、流体管理、层析纯化、工艺过滤、水化产品等生物工艺产品。
- 东富龙、金仪盛世等： 这些公司在制药设备领域具有优势，也提供与过滤相关的产品和系统。
国内企业在积极进行技术创新和国产化替代，尤其在中低端过滤产品以及部分高端产品的突破方面取得了进展，但在一些关键技术和高端应用领域与国际巨头仍存在差距。
结论
随着生物医药的快速发展和对药品质量要求的不断提高，未来的制药滤器将朝着更高精度、更智能化、更集成化和更可持续的方向发展。
- 更高过滤精度：除菌过滤的局限性包括其对病毒和内毒素无效，亚微米和纳米级孔径过滤技术，以实现病毒等更小尺寸颗粒的直接截留。纳米纤维膜和渐变孔径复合膜是重要的研究方向。
- 智能化与集成化： 开发智能过滤系统和实时监控设备，能够实时监测膜的性能、预测滤芯寿命，并提供即时反馈，确保过滤过程的稳定高效，并降低操作风险。
- 材料创新：研发具有更好化学耐受性、更低蛋白吸附、更高通量和更长使用寿命的新型滤膜材料。
- 可持续性： 关注滤器的可重复使用性、易于清洗和消毒的设计，以及环保材料的应用，减少废弃物产生。
- 定制化与集成解决方案： 根据特定药品的理化性质和工艺需求，提供定制化的过滤解决方案，并将过滤单元与其他分离技术集成。
