亚硝胺作为一类潜在的基因毒性致癌物，其在药物中的存在，即使在痕量水平，亦引发了监管机构的高度关注和企业界的大规模产品召回。
亚硝胺杂质的来源及形成机理：聚焦包装材料
包装材料作为与药物产品直接接触的关键组成部分，是杂质（Extractables and Leachables, E&L）潜在的来源。长期接触过程中，包装材料中的杂质式迁移至药物产品中，其中就包括亚硝胺类物质。
亚硝胺在包装材料中的来源及形成机制涉及复杂的化学反应和材料特性，主要包括以下几个方面：
1. 辅料残留胺杂质与亚硝化源的反应
包装材料，特别是某些聚合物、弹性体、粘合剂及油墨等组分中，可能存在残留的胺类杂质，如仲胺、叔胺等。这些胺类杂质在特定条件下，与包装材料中的亚硝化源发生反应，形成亚硝胺。
2. 药物制剂中亚硝化源与包装材料中残留胺的反应
部分药物制剂中可能含有亚硝化源，例如，某些pH调节剂或缓冲剂。这些亚硝化源与包装材料中残留的胺类杂质发生反应，同样可能导致亚硝胺的生成。
3. 特定包装材料的高风险性：
硝化纤维素泡罩包装被认为是亚硝胺污染的高风险因素之一。硝化纤维素作为亚硝化剂，可与印刷油墨中的胺类物质反应生成亚硝胺。
此外，橡胶材料与亚硝胺之间也存在历史性的关联，尤其是在注射剂容器封闭系统中，橡胶是不可或缺的材料。
橡胶材料的演变与亚硝胺风险的降低
值得注意的是，并非所有类型的橡胶材料都存在相同的亚硝胺风险。随着化学工业的进步，制药橡胶的配方和生产工艺经历了显著的演变，从而降低了亚硝胺污染的可能性。
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早期天然橡胶的局限: 早期制药橡胶主要采用天然橡胶，交联过程通常需要使用加速剂，而这些加速剂会产生仲胺，成为潜在的亚硝胺前体。
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丁基橡胶的引入: 为了改善气体阻隔性能，丁基橡胶逐渐取代天然橡胶。然而，丁基橡胶的交联过程仍然具有挑战性，导致橡胶的清洁度不高。
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卤代丁基橡胶的突破： 卤代丁基橡胶（如溴化丁基橡胶和氯化丁基橡胶）的出现是制药橡胶发展史上的重要里程碑。卤代过程使得交联反应更加高效，减少了有害化学品的使用，从而显著降低了亚硝胺生成的风险。
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现代制药橡胶的优势
现代制药橡胶，特别是用于肠道外包装的橡胶，通常采用卤代丁基橡胶，且配方中避免使用加速剂，极大地降低了亚硝胺生成的风险。此外，涂层技术的引入也进一步降低了可提取物和可浸出物的含量。
包装材料中残留的胺类杂质
1. 橡胶类材料 (如丁基橡胶、天然橡胶)
促进剂及其降解产物: 橡胶的硫化过程需要使用促进剂，如秋兰姆类、二硫代氨基甲酸盐类、噻唑类等。
例如：
- 二乙基二硫代氨基甲酸锌 (Zinc diethyldithiocarbamate, ZDEC): 常用的橡胶促进剂，降解可能产生二乙胺等。
- 四甲基秋兰姆二硫化物 (Tetramethylthiuram disulfide, TMTD): 降解可能产生二甲胺等。
防老剂: 为了防止橡胶老化，常使用防老剂，如胺类防老剂、酚类防老剂等。部分胺类防老剂本身就是胺类化合物。
例如：
- N-异丙基-N’-苯基对苯二胺 (N-isopropyl-N’-phenyl-p-phenylenediamine, IPPD): 常用防老剂，结构中含有胺基。
2. 塑料类材料 (如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯)
胺类抗静电剂: 为了减少塑料表面的静电积累，常使用抗静电剂，其中一些是胺类化合物，如乙氧基化胺。
胺类稳定剂: 某些塑料（如聚氯乙烯）需要使用稳定剂来防止降解，有时会使用胺类稳定剂，如有机锡化合物与胺类的混合物。
残留单体及降解产物: 塑料生产过程中可能存在未反应完全的单体，或者塑料在使用过程中发生降解，产生胺类物质。
3. 油墨和粘合剂
胺类溶剂: 油墨和粘合剂中可能含有胺类溶剂，如二乙胺、三乙胺等。
胺类固化剂: 某些粘合剂需要使用胺类固化剂，如多乙烯多胺。
颜料分散剂: 为了使颜料更好地分散在油墨中，可能使用胺类分散剂。
4. 纸张和纸板
胺类湿强剂: 为了提高纸张的湿强度，可能使用胺类湿强剂，如聚酰胺-环氧氯丙烷树脂。
胺类涂布剂: 为了改善纸张的表面性能，可能使用胺类涂布剂。
风险评估与管控的关键要素
针对药物包装材料中的亚硝胺杂质风险，应建立一套科学、全面的风险评估与管控体系，涵盖以下关键要素：
1. 材料筛选与供应商管理
优先选择已知风险较低、不含亚硝胺前体的包装材料。对供应商进行严格的资质审核与审计，确保其具备稳定的质量控制体系，并提供详尽的材料成分信息及亚硝胺检测报告。
2. 成分分析与杂质检测
对所有使用的包装材料进行成分分析，重点关注潜在的亚硝胺前体物质含量。采用灵敏度高的分析方法，如气相色谱-质谱联用（GC-MS）或液相色谱-串联质谱联用（LC-MS/MS），对包装材料中的亚硝胺含量进行定量检测。
3. 迁移研究
模拟药物产品的储存条件，进行迁移研究，评估亚硝胺从包装材料向药物制剂的迁移速率与总量。基于迁移数据，预测药物产品在保质期内的亚硝胺水平，并与监管限值进行对比。
4. 过程控制
优化包装工艺流程，避免高温、高湿等可能促进亚硝胺形成的条件。定期维护和清洁包装设备，防止交叉污染。
合规性要求与法规指引
全球各大监管机构，如美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）等，均对药物中的亚硝胺杂质提出了明确的合规性要求。
制药企业应密切关注相关法规动态，确保其包装材料符合最新的监管标准。此外，企业应积极参与行业协会组织的研讨会与培训，及时了解亚硝胺风险评估与控制的最新技术进展。
