本文将以 USP <1661>《药用塑料包装系统及其材料的用户安全性影响评估》为核心，结合 USP <661>、<661.1>、<661.2> 等相关章节，深入探讨药用塑料包装系统的安全评估方法、合规要求和落地实践。
药品包装，尤其是塑料包装系统，直接关系到药品的质量、安全和疗效。如何确保塑料包装系统在生产、运输、储存和使用过程中不会对药品产生不利影响，甚至威胁患者安全？
一、核心基础信息：快速了解 USP <1661>
USP <1661> 是美国药典 (USP) 中的通用章节（General Chapter），作为〈661〉系列章节（〈661.1〉/〈661.2〉）的解读与应用指南，旨在为药品的塑料包装系统的安全评估提供指导。
核心目的：
- 与〈661〉（塑料包装系统及其材料）、〈661.1〉（塑料材料）、〈661.2〉（药用塑料包装系统）修订对齐；
- 补充〈661.1〉新增的 4 类聚合物描述（聚酰胺 6、聚碳酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯）；
- 明确〈661.1〉/〈661.2〉的适用范围、应用逻辑与包装系统评估核心要求；
核心定位：
- 拆解〈661〉系列章节的核心概念与底层逻辑，解决行业对标准应用的困惑；
- 建立“材料表征 → 系统评估 → 产品验证”的三阶合规体系；
- 明确塑料包装系统用户安全性评估的责任划分、测试要求与风险管控原则。
二、适用范围与核心框架
1. 适用范围：明确评估对象
USP <1661> 的适用范围非常广泛，涵盖了塑料包装的各个层面，但也存在一定的排除范围。
涵盖对象：
- 材料层面： 〈661.1〉规定的所有塑料材料，包括新增的 4 类聚合物（聚酰胺 6、聚碳酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯）。
- 系统层面： 药用塑料包装系统，如塑料瓶、预填充注射器外壳、柔性袋、吹灌封容器等。
- 组件层面： 若需单独测试包装组件（如多层膜袋的单层膜），需遵循〈661.2〉要求。
- 剂型层面： 适用于所有药物剂型，包括口服、外用、注射、吸入等，但按风险等级存在差异化要求。
排除范围：
- 非成品药物包装系统，如 API/中间体的储存容器、生产用设备系统。
- 明确判定为“非相互作用”的材料，但需经监管机构认可。
2. 核心框架：理解评估逻辑
USP <1661> 的章节按“基础认知 → 评估原则 → 分层实施 → 聚合物详解”逻辑展开，核心模块包括：
- 引言
- 范围
- 总体评估流程（三阶原则）
•〈661.1〉材料评估（表征/筛选/选择）
•〈661.2〉包装系统评估（提取物/浸出物）
•〈661.1〉/〈661.2〉适用与应用
•〈661.1〉含聚合物描述
该章节衔接 〈1663〉、〈1664〉、〈232〉、〈233〉 等核心章节。
三、核心技术内容解读：三阶合规体系与关键要素
1. 总体评估流程：三阶合规体系
〈1661〉 明确塑料包装系统的安全性评估需遵循“从材料到产品”的三阶逻辑，形成完整风险管控闭环。
| 阶段 | 核心目标 | 评估对象 | 参考章节 | 关键输出 |
|---|---|---|---|---|
| 第一阶段：材料表征 | 筛选合格的塑料原材料，建立材料基础属性档案 | 塑料材料（如聚乙烯、聚酰胺 6、PVC 等） | 〈661.1〉 | 材料鉴别结果、生物相容性数据、理化特性、提取物元素/添加剂清单 |
| 第二阶段：系统评估 | 验证包装系统的提取物谱，弥补材料与成品间的风险缺口 | 完整塑料包装系统（如塑料小瓶 + 密封垫组合） | 〈661.2〉+〈1663〉 | 包装系统提取物定性定量结果、毒理学评估报告 |
| 第三阶段：产品验证 | 确认成品药物中浸出物水平，保障用户安全 | 包装 + 药物组合（商业化成品） | 〈661.2〉+〈1664〉 | 药物中浸出物检测结果、相容性验证报告（稳定性/药效影响） |
2. 〈661.1〉 塑料材料评估：表征、筛选与选择
（1）“充分表征”的材料定义
需满足以下要求，方可视为“适用于药用包装的塑料材料”：
- 身份鉴别明确（如红外光谱匹配）。
- 生物反应性（生物相容性）已验证。
- 基本理化特性已确定（如密度、熔点、透气性）。
- 添加剂与可提取金属已定量。
- 必要时需提供可提取元素数据。
（2）核心测试要求与应用逻辑
| 测试类型 | 测试目的 | 关键要求 |
|---|---|---|
| 鉴别测试 | 确认材料类别，避免错用 | 采用“实质等同”原则（如红外光谱与对照品比对），允许因加工/组成产生的合理差异（需解释） |
| 化学测试 | 全面筛查潜在提取物风险 | 正交测试设计： 1. 理化测试（如总有机碳、浊度）：评估提取物总体水平； 2. 可提取金属测试：覆盖有意添加（如催化剂锌）与毒理学关注元素（如砷、镉、铅）； 3. 塑料添加剂测试：明确添加剂种类与含量（添加剂是提取物/浸出物主要来源） |
| 生物反应性测试 | 验证材料无生物毒性 | 按剂型风险等级选择体外（〈87〉）或体内（〈88〉）测试 |
（3）“非相互作用”材料的判定规则
核心定义：材料与药物无直接/间接相互作用，且无提取物迁移风险。
- 关键区分：“无直接接触”≠“非相互作用” —— 若阻隔层（如内层塑料膜）具有渗透性，外层材料（如箔袋）可能通过阻隔层迁移，仍需按“潜在相互作用”材料测试。
- 示例：水性药物装于柔性塑料容器（内层 通透性），外层箔袋为“潜在相互作用”材料（需测试）；标签贴于箔袋外侧（箔袋 非渗透性 + 贴标在灭菌后），为“非相互作用”材料（豁免测试）。
- 判定要求：需经监管机构认可，不可自行豁免。
（4）提取物与浸出物的核心关联逻辑
| 维度 | 提取物（Extractables） | 浸出物（Leachables） |
|---|---|---|
| 测试对象 | 塑料包装系统本身 | 包装 + 药物组合（成品） |
| 测试目的 | 预测潜在迁移物，优化浸出物测试方案 | 确认实际迁移物水平，保障用药安全 |
| 应用价值 | . 识别目标浸出物，提高检测特异性； 2. 模拟最坏场景（如加速提取），预测最大迁移量； 3. 毒理学评估通过后，可豁免低风险剂型的浸出物测试（需提供论证） | 1. 高风险剂型（注射、吸入）强制要求； 2. 验证提取物测试的相关性与安全性结论 |
| 参考标准 | 〈1663〉 | 〈 1664〉 |
4. 〈661.1〉 含聚合物详细描述
| 聚合物类型 | 合成工艺核心 | 关键杂质/添加剂 | 适用场景 |
|---|---|---|---|
| 聚酰胺 6（Polyamide 6） | 己内酰胺开环聚合（水解/催化） | 残留单体、催化剂（铜/铬氧化物）、稳定剂（金属卤化物）、增塑剂 | 柔性管路、容器 |
| 聚碳酸酯（Polycarbonates） | 双酚 A（BPA）与碳酸二苯酯酯交换（替代光气法） | 残留单体（BPA）、催化剂（三乙胺）、UV 稳定剂、抗冲击改性剂 | 透明容器、注射器 |
| 乙烯-乙酸乙烯酯共聚物（EVA） | 乙烯与乙酸乙烯酯共聚 | 抗氧化剂、润滑剂（油酸酰胺）、无机填充剂（胶体硅） | 柔性包装、输液管路 |
| 聚氯乙烯（PVC） | 氯乙烯单体自由基聚合 | 残留单体（<1ppm）、热稳定剂（锡类/钙锌盐）、增塑剂（如 DEHP）、环氧油 | 输液袋、包装膜（需控制增塑剂迁移） |
| 环状烯烃（Cyclic Olefins） | 环烯烃与乙烯/丙烯共聚（ROMP 工艺） | 残留加工助剂、抗氧化剂 | 高纯度包装（替代玻璃）、生物制品容器 |
| 聚乙烯（PE） | 乙烯聚合（高/中/低密度） | 抗氧化剂、抗粘连剂、遮光剂（二氧化钛） | 口服/外用药物瓶、吹灌封容器 |
| 聚丙烯（PP） | 丙烯聚合（含少量乙烯/丁烯共聚） | 成核剂、澄清剂、润滑剂 | 耐高温包装、注射器组件 |
| 聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET/PETG） | 乙二醇与对苯二甲酸缩聚 | 化剂、二氧化硅（≤0.5%）、色料 | 固体药物包装 |
| 增塑 PVC（Plasticized PVC） | PVC+ 增塑剂（如 DEHP）复合 | 增塑剂（0.1-45%）、热稳定剂、抗冲击改性剂 | 输液袋、医用管路 |
5. 关键责任划分与合规要求
| 责任方 | 核心责任 | 关键动作 |
|---|---|---|
| 药物申请人/药企 | 最终责任：确保包装系统安全适配 | 1. 验证材料/系统符合〈661.1〉/〈661.2〉； 2. 制定风险基于的测试方案（高风险剂型强化提取物/浸出物测试）； 3. 与供应商协作确认“相关分析物”（如添加剂、可提取金属）； 4. 论证“非相互作用”材料的豁免合理性（需监管认可） |
| 材料供应商 | 基础责任：提供充分表征的材料 | 1. 提供材料鉴别、添加剂清单、可提取元素等数据； 2. 告知药企潜在相关分析物（如含锌催化剂需提示锌为目标元素）； 3. 不可隐瞒关键信息（如新增添加剂） |
四、合规延伸与关联章节：构建全面的安全保障体系
1. 风险分层管控原则
| 剂型风险等级 | 核心测试要求 | 依据 |
|---|---|---|
| 高风险（注射、吸入） | 开展材料表征 + 系统提取物测试 + 成品浸出物测试 + 毒理学评估 | 直接进入人体循环/呼吸系统，提取物风险高 |
| 中风险（口服液体、外用半固体制剂） | 材料表征 + 简化提取物测试（如仅理化测试） | 非直接进入人体或人体暴露量低 |
| 低风险（口服固体） | 材料表征 + 必要时提取物筛查 | 提取物迁移风险极低 |
2. 关键关联章节汇总
- 〈661〉塑料包装系统及其材料 塑料包装核心技术要求（含〈661.1〉/〈661.2〉子章节）
- 〈87〉体外生物反应性测试/〈88〉体内生物反应性测试
- 〈232〉元素杂质 – 限度/〈233〉元素杂质 – 程序
- 〈1663〉提取物评估
- 〈1664〉浸出物评估
五、关键问题与答案
问题 1：如何判定塑料材料是否属于“非相互作用”，从而豁免〈661.1〉测试？
答：需同时满足以下 3 个条件 + 监管机构认可：
1.材料与药物无直接物理接触（存在完整阻隔层）；
2.阻隔层无渗透性（如箔袋、高密度 PE 膜），且无温度/时间诱导的迁移风险（如灭菌、长期储存不会破坏阻隔效果）；
3.材料使用场景无额外应力（如贴标在灭菌后，避免高温导致粘合剂迁移）。
示例：塑料小瓶（内层 PE， impermeable）+ 外层铝塑盖（无粘合剂直接接触）+ 标签贴于铝塑盖外侧（灭菌后贴标），铝塑盖与标签可判定为“非相互作用”材料，豁免〈661.1〉测试。
问题 2：提取物测试通过毒理学评估后，是否可以豁免浸出物测试？
答：仅在满足以下条件时可豁免，且需提供充分论证：
1.提取物测试条件模拟并适度放大药物实际使用场景（如温度、接触时间、溶剂类型）；
2.已明确所有提取物的身份与浓度，且最大迁移量经毒理学评估确认安全（符合监管阈值）；
3.适用于低/中风险剂型（如口服固体、外用制剂）；高风险剂型（注射、吸入）通常不可豁免，需结合具体药物特性与监管要求判定。
参考文献
USP<1661> Evaluation of Plastic Packaging Systems for Pharmaceutical Use and Their Materials of Construction
