USP<1664.4>，为局部和透皮给药制剂（包括透皮系统TDS）的浸出物评估提供了全面而细致的指导。本文将以USP <1664.4>为核心，深入解析皮肤给药制剂的包装系统、风险来源、评估策略、关键技术点及合规要点.
一、USP <1664.4> 核心要点
USP<1664.4>是<1664>的补充和延伸，专注于局部和透皮给药制剂（含透皮系统TDS），提供更具针对性的浸出物管控指导。
发布时间： 发布于2025年11月3日，2025年11月4日起开放公众评议，计划2027年2月1日正式生效。
核心目的：
- 针对局部（外用）和透皮系统（TDS）的剂型特性（如皮肤接触、复杂基质），细化浸出物评估要求。
- 明确普通局部制剂与透皮系统（如贴剂）的差异化测试方案。
- 建立基于安全关注阈值（SCT）与最大日剂量（MDD）的AET计算体系，更贴合皮肤给药的局部/全身风险特性。
- 补充元素杂质的专属限度标准，强化对致敏性元素的管控。
- 规范生产设备相关浸出物（PERLs）的评估逻辑，确保源头控制。
目标：
- 构建局部和透皮药物全生命周期浸出物安全管控体系，与<1663>（提取物评估）、<661.1>/<661.2>（塑料材料/包装系统）及<665>（生产用塑料组件）等章节无缝衔接。
- 解决透皮系统（TDS）的特殊浸出场景（如模拟汗液提取、皮肤接触时长）与普通局部制剂的复杂基质测试难题。平衡皮肤局部毒性（致敏、刺激）与全身毒性风险，确保用药安全。
二、适用范围与核心框架
剂型： 局部和透皮药物产品，包括：
- 普通局部制剂：乳膏、凝胶、软膏、糊剂、混悬液、洗剂、泡沫、喷雾、气溶胶、溶液、肥皂、洗发水。
- 透皮系统（TDS）：透皮贴剂（组合产品），但不包括微针类透皮剂型。
浸出物来源：
- 容器密封系统：气雾剂金属罐、瓶/罐、金属管、塑料复合管/袋、TDS包装箔袋等。
- 生产设备组件：塑料管路、过滤器、加工器械等。
- 透皮系统自身组件：背衬膜、防粘衬垫、内部膜、油墨、包装箔袋等（胶粘剂基质除外）。
管控对象： 有机浸出物（核心关注），元素杂质（含致敏性元素，如钴、镍）。
USP <1664.4>与<1663>、<661.1>、<661.2>、<665>及<1665>等核心章节相互衔接，共同构建局部和透皮给药制剂的浸出物管控体系。
三、核心技术内容
1. 关键术语与阈值体系
（1）核心术语定义
| 术语 | 定义 | 考察关键点 |
|---|---|---|
| 局部药物产品（Topical Drug Products） | 涂抹于皮肤，以实现局部治疗效果的制剂（如乳膏、软膏） | 浸出物风险以皮肤局部刺激、致敏为主 |
| 透皮药物产品（Transdermal Drug Products） | 经皮肤吸收，以实现全身治疗效果的制剂（如透皮贴剂TDS） | 浸出物需同时评估局部毒性与全身暴露风险 |
| 透皮系统（TDS） | 组合产品，包括背衬膜、防粘衬垫、储库/胶粘剂、包装箔袋等组件 | 需要单独评估自身组件（除胶粘剂基质）的浸出风险 |
| 生产设备相关浸出物（PERLs） | 从生产设备组件（如塑料管路、过滤器）迁移至制剂的浸出物 | 需要在包装系统浸出物评估前完成排查，确保评估的准确性 |
(2) 阈值
- 安全关注阈值（SCT）：慢性适应症：1.5 µg/天；其他适应症：5 µg/天。
- 分析评估阈值（AET）：AET = SCT ÷ 最大日剂量（MDD）。 需要结合具体制剂的MDD计算，如透皮贴剂可能需按“多贴/天”进行核算。
- 元素杂质限度：参考ICH Q3D（R2），专属PDE（允许日暴露量）与致敏性元素浓度限值（CTCL）。对于致敏性元素（钴、镍），需要同时满足PDE与CTCL，取较低值进行控制。
2. 包装系统类型与浸出物风险点
| 包装类型 | 适用剂型 | 材质与结构 | 浸出物风险点 |
|---|---|---|---|
| 气雾剂金属罐 | 喷雾、气溶胶 | 铝/不锈钢罐，内壁含聚合物涂层 | 1. 涂层残留浸出；2. 阀门组件提取物；3. 金属离子迁移 |
| 瓶/罐 | 溶液、洗剂、混悬液 | 玻璃、聚丙烯（PP）、聚乙烯（PE），瓶盖含塑料内衬/感应密封层 | 1. 塑料添加剂浸出；2. 内衬/密封层的胶粘剂残留 |
| 金属管 | 软膏、乳膏 | 铝制（含微量铜、铁等杂质），内壁含聚合物涂层 | 1. 涂层/密封剂浸出；2. 铝及杂质金属离子迁移 |
| TDS 专属包装 | 透皮贴剂 | 铝箔复合袋（直接接触贴剂）、防粘衬垫 | 1. 箔袋内层聚合物浸出；2. 防粘衬垫的硅酮残留；3. 油墨/胶粘剂迁移 |
3. 元素杂质专属要求
基于 ICH Q3D（R2）制定经皮的专属限度，重点关注致敏性元素：
1类元素（高毒性）：
| 关键元素 | 允许日暴露量（PDE，µg/天） | 致敏性浓度限值（CTCL，µg/g） | 非有意添加时是否需要风险评估 |
|---|---|---|---|
| 镉（Cd） | 20 | – | 是 |
| 铅（Pb | 50 | – | 是 |
| 砷（As） | 30 | – | 是 |
| 汞（Hg） | 30 | – | 是 |
2A类（中等毒性+致敏性）
| 关键元素 | 允许日暴露量（PDE，µg/天） | 致敏性浓度限值（CTCL，µg/g） | 非有意添加时是否需要风险评估 |
|---|---|---|---|
| 钴（Co） | 50 | 35 | 是 |
| 钒（V） | 200 | 35 | 是 |
| 砷（As） | 100 | – | 是 |
- 2B类（低毒性）：铊（Tl）、金（Au）等，PDE为8-3000（因元素而异），非有意添加时不需要风险评估 。
- 3类（低毒性，高PDE）：锂（Li）、锑（Sb）等）等，PDE为2500-15000（因元素而异），非有意添加时不需要风险评估。
- 致敏性元素（钴、镍）需同时满足 PDE 与 CTCL，若按 MDD 计算的浓度超过 CTCL，则以 CTCL 为控制标准（如钴：MDD=1g 时，PDE 对应浓度 50 µg/g，需按 CTCL 35 µg/g 管控）。
- 钯（Pd）的 PDE 适用于铱、锇、铑、钌等相关元素。
4. 化学评估核心要求（分剂型）
(1) 普通局部制剂（乳膏、凝胶、溶液等）
| 评估类型 | 核心要求 |
|---|---|
| 提取物研究（参考〈1663〉） | 1. 提取对象：所有包装组件（单独组件+组装系统）；2. 提取溶剂：匹配制剂基质（如软膏用矿物油、溶液用水/乙醇混合液）；3. 提取条件：适度放大（温度/时间），分别获取“暂定浸出物”（单独组件）与“可能浸出物”（组装系统）谱图 。 |
| 浸出物研究 | 1. 测试批次：注册稳定性批次，至少3批；2. 测试时间点：常规储存与加速条件下多时间点（如0、3、6、9、12、24个月）；3. 分析方法：需要验证样品前处理流程（复杂基质如乳液、泡沫需要预处理去除干扰）；4. 方法要求：灵敏、专属、准确，符合〈1664〉验证标准。 |
(2) 透皮系统（TDS，如贴剂）
由于 TDS 具有“皮肤长时间接触+自身组件复杂”的特点，因此需要采用专属测试方案：
| 评估类型 | 核心要求 |
|---|---|
| 提取物研究（参考FDA、NMPA贴剂指南+〈1663〉） | 1. 提取对象：背衬膜、防粘衬垫、内部膜、油墨、包装箔袋（胶粘剂基质单独测试杂质）；2. 提取溶剂：覆盖不同极性（含生产工艺所用溶剂），元素杂质提取用酸性水溶液（0.1%-1%硝酸）；3. 提取条件：温度不破坏聚合物组件，提取至浓度达到 asymptotic 水平（平衡状态），记录提取动力学数据；4. 提取方式：浸泡+搅拌加速提取。 |
| 浸出物研究（模拟皮肤接触场景） | 1. 测试对象：去除防粘衬垫的贴剂（暴露胶粘剂面）；2. 模拟介质：模拟汗液（pH 4.5-5.5，含有机改性剂），匹配皮肤生理环境；3. 提取参数： 表面积体积比（S/V）：厚度＜0.5mm 取 6cm²/mL，厚度＞0.5mm 取 3cm²/mL，水凝胶贴剂取 0.5-1cm²/mL； 温度：42±2℃（模拟体温+剧烈运动状态）； 时长：不低于产品标签标注的最长佩戴时间； – 回收率：50%-80%（低于50%需要重新设计方案）；4. 测试容器：可选封闭容器（双面提取）、单面容器、Franz 垂直扩散池、ASTM F739 渗透池（支持单/双面提取、动静态控制）；5. 稳定性监测：货架期内多时间点测试（加速3/6个月，实时首年每3个月、之后每6个月）。 |
5. 生产设备相关浸出物（PERLs）评估
| 核心要求 | 细节说明 |
|---|---|
| 评估依据 | 遵循〈665〉（生产用塑料组件）与〈1665〉（生产组件表征与确认）。 |
| 评估时机 | 需要在包装系统浸出物评估前完成，避免生产设备杂质干扰 |
| 评估对象 | 塑料管路、过滤器、加工容器、密封件等与药物直接接触的生产组件。 |
| 评估逻辑 | 1. 高风险组件（如一次性塑料管路）需要开展提取物研究；2. 若提取物浓度PDE，可豁免制剂中该类浸出物测试；3. 金属设备需要评估元素杂质浸出风险。 |
四、合规延伸与关联章节
1. 核心关联章节汇总
- 〈1664〉药物产品浸出物评估 。
- 〈1663〉药用包装/输送系统提取物评估。
- 〈661.1〉塑料材料/〈661.2〉，药用塑料包装系统 塑料包装组件的材料表征与系统评估要求。
- 〈665〉生产用塑料组件/〈1665〉生产组件表征与确认。
- ICH Q3D（R2）元素杂质指南。
- 局部和透皮药物产品-质量测试/〈1151〉药物剂型。
2. 合规核心逻辑
- 风险分层： 按照剂型类型（TDS > 普通局部制剂）、给药时长（慢性 > 短期）、暴露方式（透皮吸收 > 局部作用）差异化设计测试强度。
- 阈值适配： AET 计算需要结合 MDD（如多贴/天的 TDS 需要按照总剂量核算），致敏性元素需要双重管控（PDE + CTCL）。
- 方法适配： 复杂基质制剂（乳液、泡沫）需要优化样品前处理，TDS 需要模拟皮肤生理环境（汗液、体温）设计提取方案。
- 全链条管控： 同时覆盖生产设备、包装系统、TDS 自身组件的浸出物风险，不遗漏关键来源。
- 变更控制： 包装材料、生产设备、制剂配方变更后，需要重新开展提取物/浸出物评估，验证变更前后的一致性。
五、答疑解惑：关键问题与解决方案
Q1：透皮系统（TDS）的浸出物提取与普通局部制剂相比，核心差异是什么？
A： 核心差异源于 TDS 的“皮肤长时间接触”特性与自身组件复杂性，具体对比如下：
| 对比维度 | 透皮系统（TDS） | 普通局部制剂（如乳膏） |
|---|---|---|
| 提取对象 | 背衬膜、防粘衬垫、内部膜、包装箔袋（胶粘剂单独测杂质） | 仅包装系统组件（瓶、管、盖）。 |
| 模拟介质 | 模拟汗液（pH 4.5-5.5，含有机改性剂），匹配皮肤环境。 | 匹配制剂基质的溶剂（如矿物油、水/乙醇）。 |
| 提取温度 | 42±2℃（模拟体温+剧烈运动）。 | 提高温度（如40℃/60℃）。 |
| 液固比（S/V） | 按照贴剂厚度定制（6/3/0.5-1 cm²/mL）。 | 按照组件质量/体积设定。 |
| 提取时长 | 不低于最长佩戴时间（如7天）。 | 延长时长（参考实际接触时长） |
Q2：如何管控局部和透皮药物中的致敏性元素（如钴、镍）风险？
A： 需要按照“风险评估-测试验证-限度控制”三步走策略：
- 风险评估： 确认元素是否为有意添加（如催化剂、颜料），非有意添加需要评估生产设备、包装材料的引入风险。
- 测试验证：
–包装/生产组件：开展提取物研究，测试可提取元素含量。
–制剂成品：在货架期关键节点（如0、12、24个月）测试元素杂质浓度。 - 限度控制：
–同时满足 ICH Q3D（R2）的 PDE 与 CTCL 限值，取较低值（例如，钴：PDE 对应浓度 50 µg/g，CTCL 35 µg/g，最终按照 35 µg/g 进行管控）。
–若制剂 MDD 较小（例如1g/天），需要按照 PDE 反推允许浓度（PDE ÷ MDD），与 CTCL 比对后确定最终限度。
Q3：普通局部制剂的复杂基质（如乳液、泡沫）如何开展浸出物测试？
A： 核心在于“去除基质干扰，确保浸出物有效检出”，关键步骤如下：
- 样品前处理： 按照基质特性选择合适方法，例如：
–乳液/乳膏：采用液-液萃取（例如用有机溶剂提取油相中的浸出物）或固相萃取（SPE）去除表面活性剂干扰。
–泡沫/气溶胶：先去除抛射剂（例如低温挥发），再对残留基质进行萃取。 - 方法验证： 需要验证前处理流程的回收率、精密度、专属性，确保无基质干扰。
- 对照设置： 设置阴性对照（不含药物的空白基质，经过相同包装储存），区分基质自身杂质与浸出物。
- 仪器选择： 采用高灵敏度、高选择性技术（如 LC-MS/MS、GC-MS），避免基质组分的色谱峰干扰。
参考文献
USP <1664.4> Assessment of Leachables in Topical and Transdermal Drug Products
