本实操解读聚焦注射剂包装合规，依据USP-NF〈1664.2〉，解析肌内/静脉/皮下注射剂浸出物评估关键，解决LVP低AET检测、生物制品相互作用、一次性系统管控等难点。
一、核心基础信息
文档属性
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USP-NF 专项通用章节（〈1664〉延伸），过与其他相关章节如<1663>（提取物评估）和<665>（生产用塑料组件）的衔接，构建了一个完整的注射剂全生命周期浸出物安全管控体系。
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USP <1664.2> 于2025年5月1日正式发布，行业反馈期截止于2025年7月31日，预计于2026年8月1日正式生效。
核心目的
- 精细化风险管理： 由于注射剂直接进入血液或组织，风险更高，USP <1664.2> 对浸出物评估的要求进行了细化。
- 剂型适配性： 针对不同剂型（如小容量注射剂SVP、大容量注射剂LVP和预填充注射器PFS），提供了差异化的测试方案。
- 扩展浸出物来源： 将生产设备（特别是使用一次性系统SUS）也纳入了评估范围。
- 强化生物制品安全： 增加了对浸出物与生物制品质量相互影响的管理，例如浸出物可能导致的蛋白质聚集。
- 提供更可行的解决方案： 针对LVP等面临的低分析评估阈值（AET）挑战，提供了更实际的解决方案。
适用边界
- 涵盖的剂型：肌内注射剂、静脉注射/输注剂、皮下注射剂。包括各种容量（小容量注射剂≤100mL，大容量注射剂>100mL）和各种包装形式（预填充注射器、注射笔、单剂量/多剂量小瓶和柔性输液袋等）
- 浸出物来源：容器密封系统（胶塞、瓶、袋）、一次性生产系统（SUS）、灭菌过滤器、二级包装（半透性容器场景）；
- 管控对象：主要是有机浸出物，但同时也需要考虑元素杂质，以及生物制品相关的反应性浸出物（如导致蛋白质聚集的物质）。
二、分剂型AET计算与核心要求
AET的计算核心逻辑是：AET与每日剂量体积成反比。因此，大容量注射剂（LVP）由于体积大（如1000mL）容易出现低AET（ppb级），需要特殊管理。对于SCT，慢性给药默认值为1.5 µg/天，而急性给药可协商调整。
核心计算公式：
| 计算维度 | 公式 | 适用场景 |
|---|---|---|
| 单包装AET | AET_{容器}=SCT ÷ 每日剂量数 × 单容器标签剂量数 | 预填充注射器、单剂量小瓶等 |
| 浓度型AET | AET_{浓度}=SCT ÷ 每日剂量数 ÷ 每日剂量体积) | 大容量输液袋、多剂量容器等 |
| 组件级AET | AET_{组件}=SCT ÷ 每日剂量数 × 单容器标签剂量数 ÷ 组件数量 | 拆分不同组件的浸出物贡献（如PFS的针筒、柱塞） |
| 不确定性调整后AET | AET{调整后}=AET{初始} ÷ UF)（UF=1/(1-RSD) | 未知浸出物的定量校正 |
典型剂型AET计算示例与要求：
| 剂型类型 | 关键参数 | AET计算 | 核心评估要求 |
|---|---|---|---|
| 预填充注射器（PFS） | 0.8mL/支，每日1支，针筒1.2g，柱塞0.22g | 容器级：1.5 µg/支；浓度级：1.9 µg/mL；组件级：1.5 µg/针筒、1.5 µg/柱塞 | 1. 样品需保留残留液/提取物；2. 验证柱塞、针筒的浸出物贡献；3. 生物制品需额外评估蛋白吸附/聚集风险 |
| 注射笔 | 2mL玻璃筒，每日10剂量（0.2mL/剂量） | 容器级：15 µg/卡筒；组件级：15 µg/卡筒、15 µg/柱塞 | 1. 多剂量场景需测试货架期内浸出物累积；2. 关注弹性体密封件的长期浸出 |
| 大容量输液袋（LVP） | 1000mL/袋，每日1袋 | 浓度级：0.0015 µg/mL（1.5 ppb）；组件级：1.5 µg/袋 | 1. 采用模拟研究替代直接浸出物测试；2. 重点管控低AET下的未知浸出物；3. 验证二级包装迁移风险 |
| 多剂量小瓶 | 10mL/瓶，每日1剂量（0.8mL） | 容器级：7.5 µg/瓶；浓度级：1.9 µg/mL | 1. 测试多次穿刺后浸出物变化；2. 关注防腐剂与浸出物的相互作用 |
低AET场景的实操管理策略
针对LVP等剂型AET过低（如<1 ppb）、现有分析技术难以实现的场景，USP <1664.2> 提供了以下三大核心解决方案：
| 策略类型 | 核心逻辑 | 操作要求 |
|---|---|---|
| 提取物数据替代法 | 提取物是“最坏情况”浸出物，可通过提取物研究识别潜在浸出物，豁免部分低风险浸出物的靶向测试。 | 1. 提取条件需模拟并适度放大实际使用场景；2. 提取物毒理学评估合格可设定化合物专属报告阈值（高于AET）；3. 不可替代降解产物、浸出物-API反应产物的测试 |
| 优化提取浓度比 | 增加组件质量/提取溶剂体积比，提高提取物浓度，确保检测灵敏度达标。 | 1. 按公式(n_{组件}=提取体积÷剂量体积)计算所需组件数量（如0.8mL剂量需125个柱塞才能达到100mL提取体积）；2. 提取浓度需与AET浓度匹配 |
| 模拟研究法 | 用模拟溶剂替代复杂制剂，降低基质干扰，识别“可能浸出物”。 | 1. 模拟溶剂需匹配制剂的“浸出能力”（如pH、溶剂类型）；2. 模拟研究需满足浸出物研究的质量要求（方法验证、系统适用性）；3. 结果需与制剂测试数据互补，不可完全替代 |
三、二级包装浸出物管控
USP <1664.2> 特别强调了对二级包装浸出物的管控，尤其是在使用半透性容器的情况下。
| 核心要求 | 细节说明 |
|---|---|
| 管控场景 | 半透性容器（如LDPE瓶、塑料输液袋）的二级包装（标签、粘合剂、油墨和外包装箔）。 |
| 评估逻辑 | 半透性容器无法阻断挥发性/迁移性物质，需要计算二级包装的AET并验证迁移风险。 |
| 计算示例 | 120mL LDPE瓶（90mL制剂，60剂量），每日1.5mL剂量：(AET_{标签}=（1.5 µg/天÷1剂量/天）×60剂量/瓶=90 µg/标签) |
| 测试要求 | 采用模拟研究验证标签/油墨中物质的迁移能力，重点关注光引发剂和残留溶剂等。 |
四、生物制品注射剂专项要求
生物制品（蛋白、抗体、基因治疗产品等）由于分子的敏感性，需要额外评估浸出物对产品质量的间接影响。
1.浸出物对生物制品的影响
| 影响类型 | 具体表现 | 典型浸出物来源 |
|---|---|---|
| 蛋白结构破坏 | 聚集、脱酰胺、氧化和剪切变异体形成 | 钨（注射器成型残留）和金属离子（容器/设备腐蚀） |
| 免疫原性增强 | 蛋白质构象的改变引发免疫反应 | 弹性体硫化剂和硅油（包装润滑） |
| 活性降低 | 浸出物与API共价结合 | 包装/设备中的醛类、酮类和过氧化物 |
| 纯度下降 | 产生可见/亚可见颗粒 | 玻璃脱层产物和铝离子（与缓冲液反应生成晶体） |
2。生物制品专属评估要求
| 评估环节 | 核心操作 |
|---|---|
| 包装系统选择 | 优先选择低浸出风险材料，如环烯烃聚合物、涂覆的弹性体 |
| 相容性研究 | 开展加速/长期稳定性研究，监测浸出物对蛋白聚集、活性和纯度的影响 |
| 生产设备评估 | 一次性系统（SUS）需要完成提取物研究，重点管控细胞毒性浸出物（如抗氧化剂降解产物） |
| 风险缓解 | 针对高风险浸出物（如钨和金属离子）制定专门的控制策略（如选择无钨注射器和优化缓冲液配方） |
五、 生产与包装组件浸出物评估
对生产和包装组件的全面评估对于确保注射剂的质量至关重要。
| 组件类型 | 评估要求 | 参考章节 |
|---|---|---|
| 容器密封系统 | 所有关键组件需要完成提取物研究。按剂型AET验证浸出物水平。生物制品需要额外评估蛋白吸附风险 | 〈1663〉、〈1664〉 |
| 生产设备组件 | 不锈钢/玻璃组件：评估元素杂质浸出风险。塑料/弹性体组件：完成提取物研究，高风险场景需要进行浸出物测试。一次性系统（SUS）：按〈665〉要求开展化学表征 | 〈665〉、〈1665〉 |
| 组件变更控制 | 材料、供应商和工艺变更后，需要重新评估提取物/浸出物水平，并验证变更前后的一致性 | ICH Q12（产品生命周期管理） |
六、合规延伸
1.可提取物与浸出物数据的应用
- 如果分析技术的局限性阻止了达到注射剂产品的 AET，则可以利用适当设计的受控提取研究的数据来告知和/或增强这些产品的整体浸出物评估。
- 提取物信息可用于建立在药物产品保质期内监测的目标浸出物。
- 从模拟研究中获得的提取物谱可以揭示可能的浸出物，并将药物产品浸出物研究的重点放在这些物质上。
2.二级包装的浸出物
某些剂量形式用半渗透性容器包装，化学实体可能会从非产品接触（二级）包装组件迁移到药物产品中。应以与主要组件相同的方式评估迁移物质。
3.元素杂质评估
虽然 USP <1664.2> 主要关注有机浸出物，但仍然需要考虑元素杂质的风险，可以参考 USP <232> 和 <233> 。
风险评估步骤如下：
- 识别潜在来源: 识别生产设备、包装材料、辅料等可能引入元素杂质的来源。
- 评估元素杂质的引入: 评估每个来源引入元素杂质的可能性和数量。
- 比较与可接受限度: 将评估结果与 USP <232> 中规定的可接受限度进行比较。
- 控制策略: 如果超过限度，则需要制定控制策略，例如更换材料、优化工艺、进行元素杂质测试等。
4.生物制品包装系统和组件
包装系统和组件必须在化学和物理上与制剂兼容，以确保患者安全和产品质量。所需信息应符合监管当局关于药物和生物制品容器封闭和包装指南，应选择安全、性能适当、与产品配方兼容，并能保护产品免受潮湿、气体、微生物进入和光照的材料和组件。
关键实操问题与解决方案
问题1：LVP的AET低至0.0015μg/mL，现有检测方法LOQ=0.01μg/mL，如何合规？
答案： 可采用“三级递进策略”，但需要提供完整的科学论证：
- 优化提取与检测方法：
增加组件质量与提取溶剂体积比（如用10个1000mL输液袋组件提取，提高提取物浓度），并采用高灵敏度技术（如LC-MS/MS和ICP-MS）以降低方法检出限（LOD）。 - 开展模拟研究：
使用与制剂“浸出能力”一致的模拟溶剂（如pH 7.4缓冲液）替代复杂制剂，降低基质干扰，识别“可能浸出物”并开展靶向测试。 - 提取物数据替代：
如果提取物中潜在浸出物的毒理学评估显示“无安全风险”（如每日暴露量低于PDE的30%），则可以设定化合物专属报告阈值（高于AET），并豁免制剂中该物质的常规测试。
关键要求：所有策略都需要提前与监管机构沟通，保留完整的方法验证和毒理学评估数据，并确保论证可追溯。
问题 2：生物制品注射剂的浸出物评估与化学药物有何核心差异？
答案： 核心差异在于“需要同时评估浸出物的直接毒性与对产品质量的间接影响”，具体差异如下：
| 评估维度 | 化学药物注射剂 | 生物制品注射剂 |
|---|---|---|
| 核心关注 | 浸出物的直接毒性（如致癌和致敏） | 1. 浸出物的直接毒性；2. 浸出物对蛋白质结构/活性的影响（聚集、氧化和免疫原性）；3. 浸出物与API的共价结合 |
| 测试重点 | 靶向/非靶向浸出物定量 | 浸出物定量 + 蛋白质稳定性（聚集和纯度）监测 + 免疫原性风险评估 |
| 包装选择 | 满足化学相容性 | 优先选用低浸出且低蛋白吸附材料（如环烯烃聚合物和PTFE涂层弹性体） |
| 生产设备评估 | 关注有机浸出物、元素 | 额外关注一次性系统（SUS）的细胞毒性浸出物（如抗氧化剂降解产物） |
参考文献
USP <1664.2> Parenteral Drug Products (Intramuscular, Intravenous, and Subcutaneous)
