前言
玻璃包装材料的化学稳定性一直是业界关注的重点。当玻璃瓶内表面遭受腐蚀后可能发生脱片，这在肠胃外溶液中常常会形成薄的硅质薄片。此类现象引发了人们对玻璃包装材料腐蚀现象及其与药物相容性问题的深入研究兴趣。
为了评估玻璃的耐化学性，标准测试方法通常是将提取介质填充至容器的大部分空间，例如使用注射用水(WFI)将玻璃小瓶填充至接近其最大容量（通常是体积的90%左右）。随后，这些装满的小瓶会经历终端灭菌等步骤，以加速玻璃内表面物质的溶解。其中需要值得一提的是，如果目的是测试可归因于整个容器的化学耐久性差异，那么这是完全合理的。
然而，考虑到由转换玻璃管制小瓶表面化学的非均匀性，使用大填充体积进行可提取物测试可能会掩盖由局部效应引起的行为。例如，在二次成型的管状小瓶中，底部区域与瓶身的表面化学存在差异。采用大填充体积的方式会产生稀释效应，使得底部区域由于碱性元素提取所导致的pH值变化被相对大量的液体所抑制。
玻璃小瓶的转换过程是通过局部加热玻璃管，使其达到足够的温度以形成粘性流动，从而成型并分开形成小瓶的底部。先前的研究已经证明，这些受到局部加热的区域（即“底部”和“肩部”）与小瓶的中部（“瓶身”）存在差异，中部可能更类似于用于制造小瓶的初始玻璃管。
底部和肩部区域的独特特性受到多种因素的影响，包括由温度梯度驱动的质量传输、从加热的玻璃表面选择性挥发含碱和硼(B)的物质，以及这些物质随后在较冷的玻璃表面上的冷凝。由于底部和肩部区域的化学和结构可能与瓶身区域不同，因此有理由推测其物理性能和在使用中的表现也会有所不同。
试验案例
Kucko NW等人采用了来自四个不同供应商的玻璃瓶进行提取试验。他们进行了一系列的样品填充体积试验，而不仅仅是标准中规定的90%体积填充。所有样品均在121°C的标准高压灭菌循环中处理1小时，并测量了提取液（即含有玻璃腐蚀产物的注射用水）的pH值。
对于给定体积的所有小瓶来说，与WFI接触的玻璃表面积与体积之比（SAV比率）并不是恒定的；已知SAV比率会影响玻璃腐蚀反应的速率和程度。随着体积的增加，SAV比率减小，而玻璃腐蚀速率通常也随之减小。这可能解释了在较高体积下观察到的较低腐蚀现象。
下图显示了玻璃小瓶提取液（含有玻璃腐蚀产物的注射用水）的平均 pH 值与 10 mL IA 型硼硅酸盐玻璃瓶中填充体积的函数，其中误差线代表±1标准偏差。
结果显示，不同供应商的小瓶表现出不同的行为模式。例如，供应商A的4型样品瓶的pH值变化显示出随着填充体积的增加而下降的趋势。这种pH趋势的部分原因是与注射水接触的玻璃的表面积与体积比下降，这表明小瓶底部区域内碱提取量增加。
相比之下，供应商B的9号小瓶在低填充体积时表现出显着不同的行为，其渗滤液的pH值显着增加；然后由于稀释效应，在达到标称填充体积的约20%后，pH值开始下降。值得注意的是，尽管这两种供应商的小瓶都通过了耐水解性的标准测试，但它们在低填充量下的表现却存在显着差异。
pH值的增加和与低填充量相关的可提取物的增加表明，在经历标准的高压灭菌周期后，底部区域更容易受到WFI的侵蚀。例如，对于填充量小于约4 mL的10 mL小瓶，其腐蚀行为会更加明显。然后，对于更大的填充量，调节后的WFI的pH值通常保持不变。
结果讨论
那么，从这些结果中得到什么呢？
首先也是最重要的是，玻璃耐化学性的标准测试方法不能完全替代实际使用条件下的药物稳定性测试。
虽然耐化学性测试可能对质量控制有用，但其结果并不能保证药品与容器的相容性，特别是如果商业产品的填充体积与标准测试中使用的填充体积显着不同时。
其次，在给定填充体积下证明的药品与容器的相容性并不能保证在其他填充体积下也具有相容性，特别是如果在考虑降低填充比例的情况下。
最后，需要认识到在实际应用中可能需要改进评估用于肠胃外包装的玻璃小瓶的耐水性方法，例如，在进行相容性研究时可以考虑采用多个填充体积进行测试以更全面地评估相容性情况，至少应考虑实际包装体积的影响。
最后
研究表明，玻璃小瓶的化学稳定性在实际应用中可能受到多种因素影响，包括表面化学的非均匀性和填充体积等。标准测试方法无法完全预测实际条件下的药品与玻璃容器的相容性，需要采用更全面的评估方法。
例如，对10 mL小瓶进行的进测试可能包括以最大容量的10％、30％、60％和90％填充样品，即位于观察到的敏感区域内的点（10％和30％填充量）、位于主体区域内的一个点（60％填充量）、趋于稳定但与小瓶肩部区域接触的最终点（90％填充量）。
因此在进行相容性研究时可以考虑采用多个填充体积进行测试以更全面地评估相容性情况，至少应考虑实际包装体积的影响。
参考
Kucko NW, Keenan T, Coughlan A, Hall MM (2013). Fill volume as an indicator of surface heterogeneity in glass vials for parenteral packaging. Journal of Pharmaceutical Sciences, 102: 1690-1695.
