USP-NF 〈1660〉作为药用玻璃容器内表面耐久性评估的核心法规，聚焦模制 / 管形玻璃容器（安瓿、预充式注射器等）的成型、加工与测试全流程。提供了从基础筛查到加速验证的全链条评估方法，核心解决玻璃脱层、颗粒脱落等质量风险。
一、基础信息
| 维度 | 关键内容 |
|---|---|
| 文档体系定位 | 聚焦药用玻璃容器内表面耐久性评估，涵盖成型、加工、测试全流程，是〈660〉（玻璃容器通用要求）的专项补充，核心解决玻璃脱层、颗粒脱落等质量风险 |
| 核心适用边界 | – 覆盖容器：模制瓶/管瓶、安瓿、卡式瓶、预充式注射器（玻璃材质）； – 玻璃类型：I类硼硅玻璃（主流）、II类处理钠钙硅玻璃、III类钠钙硅玻璃； – 管控对象：内表面化学耐久性、玻璃颗粒/薄片（脱层产物）、可提取元素、光谱透射率 |
| 核心关联依据 | 〈660〉、〈1663〉、〈1664〉、ICH Q3D、〈1228.1〉（干热除热原）、〈1229.8〉（干热灭菌） |
二、核心内容
1. 玻璃选型→加工控制→耐久性评估→风险管控
（1）前期玻璃选型与加工控制
| 步骤 | 具体操作 | 参考 |
|---|---|---|
| 1. 玻璃类型选型 | 按剂型风险分级选择： – 高风险（生物制品、注射剂）：I类硼硅玻璃（低膨胀系数32–33或48–56）； – 中风险（口服制剂）：II类处理钠钙硅玻璃； – 低风险（外用制剂）：III类钠钙硅玻璃 |
参考〈660〉确定玻璃选型 |
| 2. 供应商资质审核 | – 玻璃配方、热膨胀系数； – 成型工艺参数（加热温度、退火条件）； – 表面处理记录（如硫酸铵脱碱、等离子沉积涂层）； – 批次间质量一致性报告 |
建立《玻璃容器供应商资质档案》 |
| 3. 加工过程控制 | 关键参数管控： – 成型温度：避免超过1500℃（防止碱硼酸盐挥发）； – 退火工艺：按玻璃类型设定温度（硼硅玻璃550–600℃）； – 后处理：硫酸铵处理后需彻底清洗（残留钠硫酸盐≤0.1μg/cm²） |
加工关键参数与验证数据 |
（2）内表面耐久性核心评估流程
| 评估阶段 | 具体操作 | 通用标准 | 生物制品关注 |
|---|---|---|---|
| 基础筛查） | 执行〈660〉表面玻璃测试： – 样品制备：容器内注入纯化水，121℃高压灭菌1小时； – 检测指标：滴定法测浸出碱度（硼硅玻璃≤0.10 mL 0.02N HCl/100mL） |
碱度结果需稳定，控制批次间差异 | 额外检测浸出硅含量，避免硅对蛋白聚集影响 |
| 深度筛查 | 1. 外观检查：显微镜观察内表面（无麻点、坑洼现象）； 2. 元素分析：ICP-MS检测可提取元素； 3. 表面形态：SEM观察内表面微观结构（无裂纹） |
可提取元素需符合ICH Q3D PDE限值，无可见颗粒 | 蛋白相容性测试：玻璃浸出液与生物制品孵育后，SEC法测蛋白聚集率 |
| 加速老化验证（稳定性支持） | 采用加速体系： – 体系1：0.9% KCl（pH8.0），121℃灭菌1–2个循环； – 体系2：3%柠檬酸钠（pH8.0），80℃放置24小时； – 体系3：20mM甘氨酸（pH10.0），50℃放置24小时 |
加速后无脱层 | 采用生物制品或安慰剂作为加速介质，监测玻璃脱片 |
（3）生物制品包装专项要求
| 控制维度 | 实操动作 | 验证标准 |
|---|---|---|
| 玻璃表面改性 | 优先选择等离子沉积（PECVD）涂层玻璃： – 涂层类型：SiO₂或类金刚石涂层； – 涂层验证：附着力测试（胶带剥离后无脱落）、蛋白吸附测试 |
涂层后玻璃浸出元素降低，蛋白聚集率下降 |
| 除热原与灭菌控制 | 1. 除热原：250–350℃干热处理，避免水汽存在； 2. 灭菌：110–130℃高压灭菌，灭菌后立即干燥（残留水分≤0.1%） |
除热原后内毒素≤0.25 EU/mL，灭菌后无内表面裂纹 |
| 容器处理与储存 | 1. 除热原后静置≥24小时（形成保护膜）； 2. 采用“巢式包装”（nests/tubs）运输，避免玻璃间摩擦； 3. 储存环境：湿度40%–60%，避免温度剧烈波动 |
运输后玻璃外表面划痕率下降，内表面无新增颗粒 |
| 可提取元素管控 | 重点监测3类元素： – 致敏元素：Ni、Co（CTCL≤35μg/g）； – 蛋白相互作用元素：Al、Fe（≤1μg/mL）； – 重金属：Cd、Pb（符合ICH Q3D PDE） |
可提取元素总量≤10μg/mL，无单一元素超标 |
2. 关键风险点与管控措施
（1）通用高风险点管控
| 风险点 | 成因 | 措施 |
|---|---|---|
| 玻璃脱层 | 内表面碱耗尽层+ 侵蚀性制剂（高pH、螯合剂） | 1. 避免选用硫酸铵处理玻璃； 2. 制剂pH控制，如4.0–7.0； 3. 螯合剂（如EDTA）浓度控制，例如≤0.01M |
| 颗粒脱落 | 加工过程划痕、运输摩擦、破裂 | 1. 成型后彻底清洗； 2. 运输采用缓冲材料分隔； 3. 灭菌后避免剧烈震荡 |
| 化学腐蚀 | 制剂含枸橼酸、 葡萄糖酸等有机酸盐 | 1. 优先选用低膨胀系数硼硅玻璃； 2. 加速验证中加入对应盐类体系； 3. 控制制剂离子强度 |
（2）生物制品特有风险管控
| 特有风险 | 成因 | 实操管控措施 |
|---|---|---|
| 蛋白聚集 | 玻璃浸出金属离子（如Al³⁺）催化氧化 | 1. 选用低金属含量玻璃（Al≤0.5%）； 2. 制剂中加入金属螯合剂； 3. 玻璃浸出液与蛋白孵育验证 |
| 蛋白吸附 | 玻璃内表面羟基与蛋白相互作用 | 1. 采用硅烷化处理玻璃； 2. 制剂中加入表面活性剂（如Polysorbate 80）； 3. 吸附测试 |
三、关键问题
问题1：生物制品用玻璃容器经除热原后，内表面易出现划痕，如何规避？
解决方案：
- 除热原工艺优化：采用梯度升温（50℃→200℃→300℃），避免热冲击导致表面脆化；
- 处理后防护：除热原后立即转入“巢式包装”，避免人工接触内表面；
- 质量筛选：除热原后增加外观检查（立体显微镜），不合格品剔除。
问题2：高pH生物制品（pH8.5）选用I类硼硅玻璃，加速测试中出现脱层迹象，如何处理？
解决方案：
- 表面改性：更换为SiO₂涂层I类硼硅玻璃，重新进行加速验证；
- 制剂调整：加入0.005M硼酸盐缓冲液（抑制硅烷醇水解），维持pH稳定；
- 玻璃选型：更换低膨胀系数（32–33）硼硅玻璃，降低热加工导致的表面不均；
- 替代方案：若上述措施无效，更改包材的材质，例如改用COC预充式注射器。
四、常见误区
| 误区 | 后果 | 纠正动作 |
|---|---|---|
| 用纯化水替代药品进行加速验证 | 无法模拟实际制剂对玻璃的腐蚀，导致风险漏判 | 加速验证需用制剂安慰剂或实际制剂，确保相关性 |
| 忽视玻璃除热原后的静置步骤 | 表面无保护膜，易产生划痕和腐蚀 | 除热原后静置≥24小时，形成羟基保护膜 |
| 认为涂层玻璃无需测试 | 涂层可能脱落，导致后期风险 | 涂层玻璃仍需进行验证，测试涂层稳定性 |
