引言：风险评估的“数据鸿沟”
自 ICH Q3D 指南实施以来，制药行业面临着一个巨大的挑战：如何科学、高效地评估制剂中的元素杂质（Elemental Impurities, EIs）？
在制剂的五大污染源（原料药、辅料、生产设备、包材、公用工程）中，赋形剂（Excipients）通常被视为最难攻克的堡垒。由于赋形剂种类繁多、供应商数据透明度有限且基质复杂，企业往往被迫进行大量的 ICP-MS 检测。然而，盲目的检测不仅成本高昂，且单一批次的数据往往缺乏行业代表性。
为解决这一痛点，辉瑞、阿斯利康、葛兰素史克等药企巨头与 Lhasa Limited 合作，建立了一个共享的辅料元素杂质数据库。本文将深入解析这一数据库的运作逻辑，以及如何利用它在不同申报场景下实现“数据驱动”的合规决策。
Lhasa/Vitic 辅料数据库
要理解如何进行风险评估，首先要了解支撑评估的底层工具。
1.联盟模式
该数据库并非由单一机构闭门造车，而是通过 联盟（Consortium） 模式建立的。全球顶尖药企将其内部经过验证、高精度的辅料元素分析数据匿名汇集到 Vitic 系统（由 Lhasa Limited 开发的数据库托管平台）。
2. 数据的权威性
- 规模庞大
- 方法严谨：所有条目均采用 ICP-OES 或 ICP-MS 等高灵敏度仪器，且必须通过严格的方法学验证。
- 维度详尽：每个条目不仅包含元素含量，还记录了检测限（LOD）、定量限（LOQ）、供应商信息（脱敏处理）以及赋形剂的生产工艺背景。
这种共享模式打破了单一企业的“信息孤岛”，为行业提供了一个公认的、具有统计学意义的元素分布基准（Benchmark）。
Lhasa 辅料数据库每年都会进行更新（通常每年发布一个新版本）：
- 辅料种类： 涵盖超过 350 种 常用药用辅料。
- 分析研究： 已超过 4,000 项。每项研究通常代表一个特定批次在特定元素（ICH Q3D 规定的 24 种元素）下的检测结果。
- 供应商覆盖： 涉及全球超过 100 家 不同的辅料供应商。
A加入 Lhasa 元素杂质联盟（Consortium Membership），缴纳年费后，可以直接访问 Vitic 平台，并导出最新的数据包用于申报。
口服、注射、吸入制剂的差异化策略
不同给药途径的每日允许暴露量（PDE）差异巨大。文献通过四个典型案例，演示了如何利用数据库针对性地应对不同风险等级。
1. 口服制剂（Oral）
口服途径 PDE 较高，风险点主要集中在采掘矿物类辅料。
- 案例处方：含滑石粉（Talc）、硬脂酸镁（Mg Stearate）等。
- 数据应用逻辑：
- 滑石粉：作为典型高风险矿物，数据库提供了来自 3 个供应商、多达 15 项以上的研究。结果显示 As、Cd、Pb 等 1 类元素的含量稳定。
- 硬脂酸镁：研究发现数据库实测值虽然很低，但药典（NF/Ph.Eur.）对 Ni 和 Cd 设有法定限度。在申报文件中，研究人员选择了药典限度值而非数据库实测值进行计算。
- 实战总结：对于高风险辅料，当数据库实测值与药典标准并存时，选择更高的限度值作为“最差情况”计算，更容易获得监管机构的认可，且通常计算结果仍远低于 PDE 的 30%。
2. 注射制剂（Parenteral）
注射剂 PDE 极低，且必须评估 1、2A 及 3 类（Li、Sb、Cu）元素。
- 案例 A（大分子处方）：含组氨酸、组氨酸盐酸盐、蔗糖、聚山梨酯 20。
- 逻辑洞察：这些赋形剂大多是生物来源或有机合成。虽然数据库中 L-组氨酸的数据量相对较少，但专家指出，基于其发酵生产工艺且不涉及金属催化剂，数据库中的低杂质记录具有极高的科学说服力，无需额外进行自检。
- 案例 B（小分子静注）：含大量 NaCl 和 NaHCO3。
- 深度挖掘：对于 NaCl，数据库拥有极强的支撑力（来自 8 个供应商的 44 项研究）。研究显示，即使在这种极端的给药路径下，由于这些无机盐成分简单且通过精制生产，最终的元素累积量也仅为 PDE 的 0.1%~2.1%，风险极低。
3. 吸入制剂（Inhaled）
吸入制剂对铬（Cr）、镍（Ni）等元素的要求近乎苛刻，PDE 极低。
- 极端案例：在评估某乳糖载体吸入剂时，若直接引用数据库中 Cr 的最大值，计算结果将达到 PDE 的 141.7%，按常规判定为“不合格”。
- 科学转机：通过查询 Vitic 系统细分数据，研究者发现该“最大值”来源于某次检测中由于基质干扰导致的高 LOQ 值（< 170 μg/g），而非真实检出。
- 解决方案：研究者弃用受干扰的最大值，改用 次最大值（Second Maximum） 进行评估，结果瞬间降至 PDE 的 2%。这一案例强调了在利用数据库时，不能仅看数值，必须看数值背后的数据属性。
如何科学处理“检出限（LOQ）”数据？
数据库中约 64% 的结果为“未检出（<LOQ）”。处理这些“左审查数据”是风险评估中最考验专业能力的环节。
1. 均值与中位数的“偏差预警”
- 现象：当某种元素的平均值（Mean）远大于中位数（Median）时，说明数据分布严重右偏。
- 原因分析：这通常是因为数据集中包含了一些由过时的、灵敏度较低的检测方法产生的“高 LOQ”结果（例如实验室 A 的 LOQ 是 10，结果记录为 <10；实验室 B 的 LOQ 是 0.1，记录为 0.05）。
- 处理策略：在这种情况下，中位数通常比平均值更能代表该赋形剂的“真实杂质水平”。在 ERA 报告中，应重点分析那些导致均值虚高的异常高 LOQ 条目，并合理解释为何排除它们。
2. LOQ 带来的偏倚控制
文献强调，如果简单地将所有“<LOQ”的数据按“等于 LOQ”进行加和，会人为创造出虚假的风险。科学的做法是：
- 优先选择具有低 LOQ 值（即高灵敏度方法产生）的条目。
- 对于样本量充足的辅料，使用最大值是安全的“最差情况”假设；
- 对于吸入剂等极端情况，应通过对完整数据集的审计，识别并剔除那些由于检测手段落后导致的“高限度离群值”。
结语：
ICH Q3D 的合规核心不在于你做了多少次检测，而在于是否真正理解了产品中的风险来源。通过深度挖掘 Lhasa 数据库，医药研发人员能够以最科学、经济的方式，为产品的安全性和合规性提供无可辩驳的证据。
参考文献：
Susana Torres, Ruth Boetzel, et al. ICH Q3D Drug Product Elemental Risk Assessment: The Use of An Elemental Impurities Excipients Database. Journal of Pharmaceutical Sciences 111 (2022) 1421-1428.
