从传统的“重金属检测”到现代的“元素杂质管控”
随着 ICH Q3D 指南的颁布和全球药典的跟进，制药行业进入了基于风险管理（Risk-based approach）的元素杂质（Elemental Impurities, EIs）管控时代。本文将结合该文献的核心数据与前沿观点，深度拆解元素杂质的毒理逻辑、污染路径、法规框架及尖端分析技术。
第一章：元素毒理学的进阶认知——生物可及性与生物利用度
元素在药品中的含量（Total Content）并不直接等同于其对人体的安全风险。
评估元素杂质的真实威胁，必须引入两个关键的毒理学参数：生物可及性（Bioaccessibility）和生物利用度（Bioavailability）。
1.1 生物可及性（Bioaccessibility）
生物可及性是指元素从制剂基质（Matrix）中释放出来，并溶解在胃肠道液中，从而能够被吸收的最大潜在量。
- 物理屏障效应：在固体口服制剂中，由于聚合物包衣或缓释基质的存在，某些金属离子可能在通过消化道时并未完全释放。
- 体外研究模型：通过模拟胃肠道环境的体外提取试验，可以评估元素的生物可及性。例如，在一项针对阿育吠陀（Ayurvedic）传统药物的研究中，虽然砷、铬、汞的总含量极高，但其生物可及性部分才是评估其导致慢性中毒的关键。
1.2 生物利用度（Bioavailability）
生物利用度是指元素进入体循环（血液）的速度与程度。
- 化学形态的影响：这是生物利用度的决定性因素。以汞（Hg）为例，金属汞蒸气主要通过呼吸道吸收，而甲基汞在肠道中的吸收率接近100%。在药品中，如果元素以难溶的无机盐形式存在，其生物利用度极低；但若与某些赋形剂形成络合物，其极性改变可能显著增加其穿过生物膜的能力。
- 剂量依赖与累积：通过对斑马鱼暴露于氯化汞（II）的研究证明，汞在内脏和鳃中的累积呈现明显的剂量依赖性。更重要的是，必需微量元素（如 Fe, Cu, Zn）的浓度在汞暴露下并未发生变化，说明某些重金属的生物累积具有高度的特异性和毒性针对性。
风险评估报告不应仅停留于“符合限度”，还应考虑给药途径。例如，注射剂（Parenteral）绕过了胃肠道屏障，其生物利用度视为100%，因此其 PDE 值通常比口服制剂严苛 10 倍以上。
第二章：污染路径的拆解——从源头到成品的链条
元素杂质进入药品的四条主路径:
2.1 活性药用成分（API）与催化剂残留
API 合成过程中使用的金属催化剂是最明确的风险源。
- 铂族元素（PGEs）：如 Pd, Pt, Rh, Ru。它们广泛用于 C-C 偶联反应。
- 设备浸出：不锈钢反应釜在强酸或高温条件下可能释放 Cr, Ni, Mo。文献警示，实验室玻璃仪器也并非绝对惰性，某些劣质玻璃器皿在碱性条件下会贡献 ppb 级别的 Cu 和 Fe。这些微量金属即便不超标，也可能催化 API 发生氧化降解，缩短药品的货架期。
2.2 辅料：被忽视的“重灾区”
研究对 190 个辅料样本（涵盖 31 种类型）进行了 ICP-MS 检测。 典型数据：
- 二氧化钛（$TiO_2$）：铅（Pb）的平均含量高达 $2.15 \pm 1.81 \mu g/mL$。
- 矿物来源赋形剂：如硬脂酸镁、滑石粉、碳酸钙。研究发现，部分滑石粉样本中的铅和镉（Cd）超标严重，这主要归因于矿床的天然污染。
- 合成来源 vs 天然来源：纤维素类辅料表现出极低的杂质水平（接近检测限），而矿物提取物则呈现高变异性。
2.3 天然产物与植物药的富集风险
天然产物在元素杂质管控上面临巨大挑战，因为植物具有强大的环境富集能力。
- 土壤与农药残留：铅、砷、镉主要来源于受污染的土壤和磷肥的使用。
- 卡托姆（Kratom）案例：文献提到在美国 Richmond 购买的 27 种 Kratom 产品中，虽然绝大多数元素受控，但锰（Mn）的含量惊人，部分样本每日摄入量超标 5-20 倍，长期服用可能导致锰中毒（Manganism），表现为类似帕金森的神经退行性症状。
- 大麻产品（Cannabis）：南非市场的一项研究显示，15% 的样本未能通过 USP/ICH 的口服限度，主要超标元素为 Hg, Ni, Pb。
2.4 包装材料与浸出物
容器密封系统（CCS）是药品生命周期的最后一道环节。
- 塑料与弹性体：催化剂残留（如 Sb 锑）或添加剂（如 Ba 钡）可能迁移至液体药剂中。
- 给药器械：吸入剂和注射剂的金属部件是 Ni 和 Cr 的潜在来源。
第三章：全球法规框架的纵览
3.1 ICH Q3D 指南：全球共识
ICH Q3D 将元素分为四大类，这种分类基于毒性（PDE）和发生概率：
- 1 类（As, Cd, Hg, Pb）：由于高毒性，在所有给药途径中均需评估。
- 2A 类（Co, Ni, V）：在药品中发生的概率较高，必须评估。
- 2B 类（如 Pd, Pt, Rh等）：除非在生产中故意添加，否则通常不评估。
- 3 类（如 Sb, Ba, Cu, Sn等）：口服制剂风险极低，仅在吸入或注射给药时重点关注。
3.2 USP <232> & <233>：实操的标准
USP 不仅设定了限度，还通过 <233> 规定了验证标准。
- Option 1 评估逻辑：假设每日服用 10g 药品。如果所有组分（API+赋形剂）的元素浓度均低于限度，则成品合格。
- 皮肤给药的特殊性：文献提到最新的法规动态（如 USP PF 48(6)），针对镍（Ni）和钴（Co）设定了皮肤和透皮浓度限度（CTCL），以防止对过敏体质人群造成皮肤损伤。
3.3 各国药典的差异（以巴西为例）
巴西药典（Brazilian Pharmacopeia）在某些方面比 ICH 更为严格或具有特色：
- 锰（Mn）的管控：巴西药典明确规定了口服最大剂量下的 Mn 限度为 250 ug/g，而 ICH Q3D 核心指南中并未将其列为强制评估元素。
- 缺失部分：巴西药典目前对吸入和皮肤途径的限度规定尚不完整，企业在申报时通常需参考 USP 或 EMA 指南。
金属与非金属杂质的允许限度（药品每日最大剂量 10 克）
第四章：技术核心——电感耦合等离子体（ICP）技术深度解析
虽然 AAS 依然有效，但 ICP 技术（ICP-OES 和 ICP-MS）已成为不可替代的金标准。
4.1 ICP 技术的物理基础
ICP 的核心是一个由高频感应电流产生的等离子体焰炬，其温度高达 6000K 至 10000K。
- 高效激发：在这种极端温度下，几乎所有的化学键都会断裂，样本被完全原子化和离子化，从而消除了大部分基质干扰。
4.2 ICP-OES（光学发射光谱法）
- 原理：测量受激原子返回基态时发射的特征光谱。
- 优势：耐用性强，适合分析高含量的元素（如常量元素 Ca, Mg），抗盐分干扰能力好。
- 提升策略：文献提到，通过耦合轴向观测（Axial View）和超声雾化器（Ultrasonic Nebulizer, USN），ICP-OES 的检出限可以显著提升，满足部分口服制剂的合规要求。
4.3 ICP-MS（质谱法）
- 原理：根据荷质比（m/z）对离子进行分离和计数。
- 核心优势：
- 灵敏度：可达到 ppt（万亿分之一）级别，对于注射剂中极低的 Pb, Hg 限度至关重要。
- 动态范围：跨越 9 个数量级，允许在一个方法中同时检测痕量 Pb 和常量元素。
- 干扰管理：这是质谱技术的难点。
- 多原子干扰：例如，药液中的氯离子（Cl）会与等离子体中的氩（Ar）形成 ArCl，干扰砷（As）的检测。推荐使用碰撞/反应池技术（KED/DRC），通过通入氦气（He）或氢气（He），利用动能区分效应消除这些干扰。
第五章：形态分析（Speciation）——风险评估的新前沿
元素的总含量只能反映污染程度，只有形态分析才能反映真实毒性。
5.1 为什么需要形态分析？
- 铬（Chromium）：Cr(III) 是人体必需的葡萄糖耐量因子，基本无毒；而 Cr(VI) 是强致癌物，能穿透细胞膜造成 DNA 损伤。
- 砷（Arsenic）：无机砷（AsIII, AsV）毒性剧烈，而有机砷（如阿散酸）毒性极低。
- 汞（Mercury）：在膳食补充剂（如鱼油）中，必须区分甲基汞与无机汞。
5.2 联用技术（Hyphenated Techniques）
形态分析的核心是将分离技术与高灵敏度检测器耦合：
- HPLC-ICP-MS：目前应用最广。离子交换色谱或反相色谱将不同价态、不同络合形式的金属分离，随后依次进入 ICP-MS 进行元素特异性检测。
- 挑战：由于药品生产过程中可能发生形态转化（例如，氧化性赋形剂将 Cr(III) 氧化为 Cr(VI)），文献建议在工艺验证（PV）阶段加入形态分析，以确保在整个货架期内药品的安全性。
参考文献
- Augusto Cezar et al. Analytical approach of elemental impurities in pharmaceutical products: A worldwide review, Spectrochimica Acta Part B: Atomic Spectroscopy (205) 2023.
