玻璃组分多为无机盐，从玻璃包装容器中迁移至药品的组分主要为金属离子或阳离子基团，迁移的离子可催化某些药液发生降解反应，影响药品稳定性。蛋白质的物理化学性质对其结构和构象有明显的依赖性，故与化学制剂相比表现为较低的稳定性。
因此，在选择玻璃包装容器时，我们需要了解金属离子从哪些方面影响蛋白类药物的稳定性？
2021年8月2日，中国医药包装协会团体标准《药用玻璃容器分类和应用指南》（T/CNPPA 3018-2021）发布，对药用玻璃容器分类、选择和应用进行了系统的说明指南中建议在生物制品（疫苗）选择药用玻璃容器时其中的关注要点之一是元素杂质的浸出。
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http://www.cnppa.org/index.php/Home/Bz/show_2019/id/1275.html
接下来，让我们一起了解金属离子如何影响蛋白类药物的稳定性：
1 ｜作用机理
蛋白质可以与金属浸出物发生相互作用，一般来说，金属离子可结合到催化位点以调节蛋白质功能，或者结合到结构位点以稳定蛋白质结构或诱导构象变化，位点特异性金属-蛋白质结合可引起二级和三级结构变化，从而形成蛋白质聚集体。碱金属和碱土金属主要通过静电相互作用与蛋白质结合，而过渡金属如Fe（II/III）、Co（II）、Cu（II）、Al（III）和Mn（II）与蛋白质共价结合。
微量金属离子可通过不同机制导致蛋白降解，如氧化、碎裂、聚集。金属催化的蛋白质氧化通过位点特异性相互作用发生。
氧化氨基酸残基直接参与金属结合，或者位于金属结合位点附近。组氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、精氨酸、赖氨酸、色氨酸和酪氨酸的侧链因其高电子密度而对金属催化氧化敏感。芳香侧链、色氨酸、酪氨酸和组氨酸通过Fenton反应在金属结合位点发生裂解形成碎片，相对于氧自由基，金属诱导的碎裂比氧自由基诱导的碎裂更具特异性。
2｜药品配方的因素
生物制品中常见的缓冲体系为磷酸盐缓冲液，研究证明在40℃条件下，磷酸盐缓冲液在硼硅玻璃瓶中储存数月后形成不溶性颗粒，原因是由于磷酸盐与玻璃瓶中浸出的铝元素相互作用形成难溶的磷酸铝颗粒。同样，含有硫酸盐的产品与浸出的钡元素产生相互作用形成硫酸钡颗粒。这些微粒可作为“种子”促进蛋白质聚集。
3｜如何减少金属离子的不良影响
金属离子的加标研究可用于研究蛋白质对金属诱导降解的敏感性。如果生物制品对金属浸出物敏感，可向配方中添加各种螯合剂和细胞渗透性螯合剂，如焦磷酸盐，以缓解金属浸出物的影响。文献报道，存在痕量铁污染时，两种金属螯合剂依地酸二钠（CaNa2EDTA）和二乙烯三胺五乙酸（DTPA）在均表现出降低蛋白质降解的能力。组氨酸和柠檬酸盐等缓冲液也具有一定的金属螯合能力。
4｜分析方法
元素杂质的浸出对制品的稳定性有显著影响，那可靠、灵敏的分析方法对于测定生物制品中元素浓度至关重要！常用方法是电感耦合等离子体质谱仪（ICP-MS）、电感耦合等离子体发射光谱仪（ICP-OES）和原子吸收光谱法（AAS）。
电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）以其优越的灵敏度和选择性被广泛应用，可以测量元素周期表中的大部分元素，检测限可达到万亿分之一（ppt）。
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