国际人用药品注册技术协调理事会（ICH）于2025年8月1日发布了ICH Q3E指南的草案版本（Draft Version）。
该指南涵盖化学和生物制品，包括药品-器械组合产品，并考虑了所有剂型，为评估和控制药物和生物制品中的可提取物和浸出物 (Extractables and Leachables, E&L) 提供了协调一致的框架。
文末可下载法规原文
E&L标准统一的必要性
当前，各类指南、药典及其他标准在可提取物和浸出物（E&L）方面缺乏一致性、共识和清晰度，这导致行业和监管机构在应用和解读标准时产生差异，对新药的全球开发造成影响。
缺乏统一标准的影响涉及到：
- E&L研究的实施
- 基于科学和风险的E&L控制策略的设计
- 材料和组分选择与表征
- 风险评估
- 容器封闭系统、生产系统和给药装置的生命周期管理
ICH Q3E 计划时间表
ICH Q3E 的制定历经多年，关键节点包括：
- 2019年6月成立工作组；
- 2020年7月概念文件和商业计划获批；
- 2023年9月ELSIE 谅解备忘录签署；
- 2024年11月开始起草培训材料；
- 2025年5月EWG会议达成技术文件共识；
- 2025年6月Step 1 签署，Step 2a/b 认可；
- 2025年11月公众咨询期结束；
– 预计2027年6月Step 3 签署，并最终采纳Step 4指南。
ICH Q3E：构建E&L控制的整体框架
ICH Q3E指南旨在为评估和控制药品中的可沥滤杂质提供一个“整体框架”，同时扩展了现有的ICH关于杂质的指南，包括：ICH Q3A（新药物质中的杂质）、ICH Q3B（新药产品中的杂质）、ICH Q3C（残留溶剂）、ICH Q3D（元素杂质），以及ICH M7（DNA反应性杂质）。
ICH Q3E核心内容
术语的精准定义与范围界定：
ICH Q3E 精确定义了“可提取物”（Extractables）和“浸出物”（Leachables），并明确了指南的适用范围，涵盖化学药品和生物制品，包括各种剂型，并将给药途径、患者人群以及暴露时间等因素纳入考量。
风险评估的系统化方法：
指南强调基于风险的E&L评估方法，要求企业系统地识别、评估和控制E&L相关的风险。 这需要企业充分了解其药品产品、包装材料、生产工艺以及给药途径，并结合毒理学数据，综合评估E&L对患者安全的影响。
风险评估不仅要关注已知风险，还要识别潜在的未知风险，并采取相应的预防措施。
风险评估应包括以下几个步骤：
- 识别潜在的E&L来源：全面梳理与药品接触的各种材料，包括包装材料（如容器、密封件）、生产设备（如反应釜、管道）以及给药装置。
- 评估E&L迁移的可能性：考虑材料的化学性质、接触时间和温度等因素，评估E&L从材料迁移到药品中的可能性。
- 评估E&L的潜在危害，例如毒性、致癌性、致畸性等。
- 确定风险等级：根据迁移可能性和潜在危害，确定E&L的风险等级。
图：生产组件/系统的 E&L 评估相关风险识别和缓解的典型工作流程
图：E&L 评估相关风险识别和缓解的包装和给药装置组件的典型工作流程
分析测试策略的精细化设计：
ICH Q3E推荐使用多种分析技术来识别和定量药品中的E&L，如GC-MS、LC-MS和ICP-MS等。
然而，指南更注重分析策略的精细化设计，要求企业根据药品的特性、E&L的潜在来源以及风险评估的结果，选择合适的分析方法并验证。
分析方法应能够检测到痕量E&L，并具有足够的灵敏度和选择性。 除此之外，分析方法开发与验证过程中需充分考虑样品基质的影响，并采取适当的样品前处理方法，以提高检测灵敏度和准确度。
毒理学评估与安全阈值的建立：
指南强调对E&L进行全面的毒理学评估，并基于毒理学数据建立安全阈值，例如可接受的暴露量（Acceptable Exposure, AE）。 如果E&L的暴露量超过AE，则需要采取措施降低其含量，例如更换包装材料或优化生产工艺。
对于缺乏毒理学数据的E&L，需要进行额外的毒理学研究，以评估其潜在危害。
浸出物分类：
指南附录4将浸出物（Leachables）分为三类，目的是在保护患者的同时兼顾实际操作性。
- Class 1 (避免类): 潜在危害较大，默认阈值可能不足以保护患者，需基于化合物本身确定可接受暴露量。包括ICH M7关注的突变物。
- Class 2 (限制类): 采用ICH指南中突变性和全身毒性的阈值，通常认为能充分保护患者。
– Class 3 (低毒类): 毒性较低，慢性PDE超过通常的Leachables水平。日暴露量<1.0 mg/day时无需进一步的安全评估。
控制策略的综合运用与生命周期管理：
ICH Q3E 强调综合运用各种控制策略来降低E&L的风险，并对E&L进行生命周期管理。 控制策略包括：
- 选择合适的包装材料、优化生产工艺、建立质量控制标准等。
- 选择惰性材料作为包装材料，可以降低E&L的迁移；
- 优化生产工艺，可以减少E&L的产生。
- 企业需要对E&L进行持续监控，确保其含量始终控制在可接受的范围内。
- 任何可能影响E&L谱的变化（如更换包装材料、改变生产工艺）都需要进行重新评估。
强调“先验知识”的重要性：
新版Q3E 指南强调在进行化学测试之前，获取先验知识的重要性。
这些信息可以来自供应商，也可以从其他药品和工艺中获得。先验知识有助于企业更好地理解E&L的潜在来源和风险，从而更有效地制定控制策略。
ICH Q3E 的实施时：稳步推进，高效合规
ICH Q3E 的实施将遵循ICH指南的惯例，分为草案发布、公众咨询、意见收集与修订、最终稿发布和各国实施等阶段。
不同国家和地区实施ICH Q3E的时间可能存在差异，企业需要密切关注相关监管机构的公告，及时了解最新的实施进展。 实施过程中应注意尽早开始、全面评估、科学严谨、持续改进、以及团队协作。
法规下载
ICH Q3E Guideline for Extractables and leachables-draft version
