注射剂制剂微粒污染溯源：玻璃脱片成因与检测

作为注射剂、疫苗、口服液等制剂的主流包装材质，玻璃容器凭借优异的化学稳定性占据主导地位，但玻璃脱片始终是制药企业持续关注的隐患。这种现象早期难以通过肉眼识别，却会随时间推移导致玻璃碎片进入药品体系，引发微粒污染、药效受损等一系列问题，最终直接威胁患者安全。

一、玻璃脱片的定义与成因

玻璃脱片是指药用玻璃容器内壁在化学作用或物理应力下，逐渐脱落出薄而透明的玻璃薄片（即“层状碎片”），并进入药品制剂中的现象。这些碎片直径多在微米至毫米级，初期呈透明状，后期可能因聚集呈现乳白色，肉眼难以察觉，却标志着玻璃容器的药物接触表面已发生不可逆的结构破损。

玻璃脱片的本质是玻璃表面的化学稳定性失效，其核心诱因是药品制剂（或溶液）与玻璃表面发生的持续化学相互作用。

目前药用包装的主流材质是Ⅰ型硼硅玻璃，其内部由硅氧四面体构成稳定的三维网络结构，硼元素作为“网络形成体”穿插其中，钠、钾等碱金属离子则作为“改性离子”填补网络间隙。

理想状态下，这种结构能抵御大多数水溶液的侵蚀，但在极端条件下，改性离子会发生溶出，硼元素会从网络中脱离，导致硅氧网络松动，形成易水解的富硅层——这便是脱片的“前身”。随着时间推移，富硅层会与玻璃本体逐渐剥离，最终形成可见的脱片碎片。

值得注意的是，玻璃脱片并非由单一因素引发，而是玻璃材质、容器设计、制剂特性、工艺条件、储存环境五大因素共同作用的结果，每一项因素的细微波动都可能成为脱片的“导火索”。结合行业实战案例，以下对各影响因素进行详细阐述：

（一）玻璃成分与质量：脱片风险的“先天基础”

玻璃的化学组成与生产工艺稳定性，直接决定了其抗脱片能力的上限，是脱片风险的“先天决定性因素”。

Ⅰ型硼硅玻璃根据硼含量可分为低硼、中硼、高硼硅玻璃，其中低硼硅玻璃因硼含量较低（通常＜8%），硅氧网络的完整性较弱，碱金属离子溶出风险更高，是脱片的高风险材质。即便同为中硼硅玻璃，若生产过程中原料纯度不达标、熔制温度不足或成型工艺波动，也会导致玻璃内部出现成分不均、应力集中等缺陷。

此外，玻璃表面的“化学不均一性”也是关键隐患。如前文所述，在玻璃管成型（converting）过程中，若采用传统工艺，硼酸钠会在瓶底根圈区域挥发并重新沉积，形成富硼钠的非均质区域——这类区域的化学稳定性远低于玻璃本体，是脱片的“高发区”。

（二）容器设计：应力集中的“风险温床”

玻璃容器的几何设计与结构参数，决定了其在生产、灭菌、储存过程中的应力分布，不合理的设计会形成“应力集中区”或“厚度薄弱区”，成为脱片的突破口。

药用玻璃瓶的瓶底根圈（瓶底与瓶身的连接部位）、瓶肩（瓶身与瓶口的过渡部位）是结构设计的关键区域。

若根圈曲率过小、瓶肩过渡尖锐，会在成型过程中产生残余内应力；若玻璃厚度不均，薄弱部位在热冲击（如灭菌升温、降温）时会产生更大的热应力。这些应力会破坏玻璃表面的硅氧网络，加速化学侵蚀，最终诱发脱片。

此外，容器的规格越大，脱片风险越高。中、大规格玻璃瓶（如250mL、500mL输液瓶）的瓶身表面积更大，与制剂的接触更充分；且成型过程中更难控制玻璃厚度的均匀性，应力集中问题更突出。

（三）药品制剂配方：化学侵蚀的“核心推手”

药品制剂的配方特性，是引发玻璃脱片的“核心外因”——不同制剂对玻璃表面的侵蚀能力差异显著，配方中的pH值、螯合剂、缓冲体系、辅料等，都会直接影响脱片的发生概率与速度。

1. pH值的极端影响：强酸、强碱制剂对玻璃的侵蚀性最强。pH＜3的酸性制剂会加速玻璃中硅氧键的断裂，pH＞8的碱性制剂会快速溶出碱金属离子，二者都会在短时间内破坏玻璃表面稳定性。
2. 螯合剂的“催化作用”：制剂中的EDTA（乙二胺四乙酸）、柠檬酸盐等螯合剂，会与玻璃中的钙、镁、铝等离子形成稳定的螯合物，加速这些离子的溶出，进一步削弱硅氧网络。
3. 特殊辅料的协同侵蚀：如前文提到的羟丙基倍他环糊精（HP-β-CD）等增溶剂，会增强制剂对玻璃中有机杂质的萃取能力，同时也会加速无机离子的溶出，提升脱片风险。

典型案例是碱性制剂的脱片风险：注射用奥美拉唑钠（pH=10.5），选用普通中硼硅玻璃瓶包装，灭菌后即出现瓶壁浑浊，放置7天出现大量脱片。研究表明，强碱性环境下，玻璃中的钠离子快速溶出，形成硅酸钠凝胶层，该凝胶层脱水后即形成玻璃碎片。

（四）灭菌工艺：加速降解的“关键诱因”

灭菌是药用制剂生产的必要工序，而高温高压的灭菌条件（如高压蒸汽灭菌、干热灭菌），会成为玻璃脱片的“加速器”。

高压蒸汽灭菌（121℃、103.4kPa）是注射剂的主流灭菌方式，在高温高压下，水分子的活性显著增强，会加速玻璃表面的离子交换反应；同时，温度的快速变化（升温、降温）会产生热冲击，加剧玻璃的应力损伤。对于含水分的制剂，这种加速效应更为明显——水既是离子交换的介质，也是玻璃水解的反应物。

干热灭菌（如180℃、2h）则会导致玻璃表面的羟基脱水，使硅氧网络变得脆弱，后续接触水溶液时，更易发生水解侵蚀。此外，灭菌次数过多（如返工灭菌），会叠加热损伤与化学侵蚀，大幅提升脱片风险。

（五）储存条件：风险累积的“温床”

药品的储存条件，决定了玻璃脱片风险的“累积速度”。

长期储存、高温、高湿、光照等条件，都会加剧玻璃与制剂的化学相互作用，使潜在的脱片隐患逐渐显现。

高温会加速分子运动，提升离子交换与水解反应的速率——研究显示，储存温度每升高10℃，玻璃离子的溶出速率会提升2~3倍。高湿环境会使玻璃表面吸附更多水分，为离子交换提供充足介质；光照（尤其是紫外线）会破坏玻璃表面的化学键，加剧表面降解。

对于冷链储存的制剂（如疫苗、单抗），反复冻融也是重要隐患。冻融过程中，水的体积膨胀会对玻璃表面产生物理挤压，破坏富硅层；解冻后，制剂会更快渗入玻璃表面的微裂纹，加速脱片。

二、玻璃脱片的潜在风险

玻璃脱片并非“单纯的包装缺陷”，其风险贯穿药品的生产、储存、使用全链条，涵盖患者安全、产品质量、企业经营、行业监管四大维度，一旦发生，会引发连锁反应，造成不可挽回的损失。结合近年来全球制药行业的真实案例，其潜在风险可细化为以下五大方面：

（一）微粒污染

玻璃脱片产生的碎片，是药品中典型的外来微粒污染物，其对患者的危害程度，取决于碎片的尺寸、数量及给药途径。

对于注射剂，玻璃碎片的危害最为严重：微米级的碎片可能堵塞毛细血管，引发局部组织缺血、坏死；毫米级的碎片可能形成血栓，导致肺栓塞、脑栓塞等严重不良事件。

（二）药效受损

玻璃脱片不仅会带来物理污染，还会通过化学相互作用破坏药品的药效，导致药品效价降低、生物利用度下降，甚至失去治疗作用。

• 一方面，玻璃碎片的表面具有较强的吸附性，会吸附制剂中的活性药物成分（尤其是小分子药物、多肽类药物），导致药品中API的实际含量低于标注含量。

• 另一方面，玻璃溶出的离子（如硼离子、钠离子、铝离子），可能与API发生化学反应，导致API降解、失活。此外，脱片形成的“成核位点”，会加速药物的结晶、沉淀，进一步降低药效。

（三）货架期缩短

而玻璃脱片会破坏药品的化学稳定性与物理稳定性，导致药品的实际货架期远短于标注货架期——这不仅会造成药品报废，还会增加企业的生产成本与库存压力。

（四）法规不合规

一旦药品出现玻璃脱片，企业将面临产品召回、停产整改等一系列监管处罚。

三、检测与预防玻璃脱片的核心专业方法

检测玻璃脱片，需要结合定性筛查与定量分析、外观观察与微观表征，构建“多维度、全链条”的检测体系。这些方法既适用于识别已发生的脱片，也可用于预测脱片的潜在风险，为脱片防控提供科学依据。

（一）加速脱片检测

通过模拟极端条件，加速玻璃与制剂的相互作用，在短时间内判断玻璃的脱片倾向。其核心是将填充测试溶液（水、缓冲液或实际制剂）的玻璃瓶，置于121℃的高压蒸汽灭菌锅中，灭菌1~7天（根据风险等级调整时长），随后观察脱片情况。

（二）电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）

ICP-MS可在可见脱片出现前，通过检测溶液中玻璃元素的溶出量，判断玻璃的降解程度。重点检测硅（Si）、硼（B）、钠（Na）、铝（Al）等元素，若溶出量异常升高，说明玻璃表面已发生降解，存在脱片隐患。

（三）扫描电子显微镜-能量色散X射线光谱法（SEM-EDS）

SEM-EDS可实现“形态观察+成分溯源”的双重目标。SEM能提供玻璃表面及碎片的高倍显微图像，清晰展示碎片的形态、尺寸及玻璃表面的微裂纹；EDS可对碎片进行元素分析，通过硅、氧等特征元素，确认碎片的玻璃来源。

（四）傅里叶变换红外光谱法（FTIR）与拉曼光谱法

这两种方法是SEM-EDS的“互补工具”，主要用于区分玻璃碎片与其他污染物（如辅料结晶、橡胶碎屑）。FTIR通过分析分子的红外吸收特性，识别物质的官能团；拉曼光谱通过分析分子的振动特性，确定物质的分子组成。

对于体积微小、形态不规则的碎片，拉曼光谱的检测优势更为明显，可实现非破坏性的原位检测。

（五）目视检查与pH值测定

作为常规检测方法，目视检查（由经过培训的人员或自动化设备执行）可用于生产过程中的在线筛查，识别宏观脱片；pH值测定可通过监测溶液酸碱性的变化，间接判断玻璃的降解程度。

核心检测方法汇总表