在注射剂的研发与生产中，容器密封系统（CCS）通常被视为保护药品的物理屏障。然而，西林瓶不仅仅是一个盛放药液的“容器”，它更是一个参与化学反应的“动态界面”。
本文以案例研究，展示了即便是符合药典标准的“I型玻璃”，其细微的工艺差异也足以决定一个药品的成败。
第一章：玻璃的分类
在在不同的药典体系下，术语的表述略有不同，但核心评价指标——耐水性（Hydrolytic Resistance）是一致的。
1.1 I型玻璃（Type I）的定义
根据USP <660>（美国药典），I型玻璃是指高抗水解性的硼硅酸盐玻璃（Borosilicate Glass）。它由二氧化硅（约80%）、氧化硼（约10%）以及少量的铝、钠等氧化物组成。
1.2 中国药典（ChP）
在中国药典（ChP）2025年版四部 “9622 药品包装用玻璃材料和容器指导原则” 中，根据耐水性能或其他特征可分为不同级别的耐水玻璃，如Ⅰ类玻璃、Ⅱ类玻璃和Ⅲ类玻璃。
121℃玻璃颗粒耐水性是用玻璃颗粒耐水侵蚀的程度表征玻璃材质的化学稳定性，可用于玻璃材质的分级，也可用于评估同类材质玻璃的耐水性水平，硼硅玻璃应符合1级。
关键点：虽然玻璃满足药典基本性能测试，并不代表它与特定药物具有相容性。**
第二章：案例背景——无缓冲体系的“极限挑战”
案例研究的对象是一种处于研发阶段的抗胆碱能药物（Anticholinergic Medication）小分子注射液。
2.1 简单配方背后的隐患
该药品的配方简单，仅包含：
- 活性药用成分（API）：有机小分子盐类。
- 等渗调节剂：氯化钠（NaCl）。
- 溶剂：注射用水。
为了减少患者注射时的不适感或简化工艺，未添加缓冲盐（如磷酸盐或柠檬酸盐）。这意味着该药液对外部酸碱变化的抵抗能力极弱。西林瓶内表面即便浸出极其微量的碱性离子，也会直接导致药液 pH 剧烈波动，进而引发 API 降解。
2.2 药物降解途径
该 API 的化学稳定性高度依赖 pH。实验表明，其主要降解途径如下：
- 杂质 A（N-脱烷基化降解，N-Dealkylation）：
该降解路径通常涉及 API 分子中的叔胺或季铵结构。在特定的 pH 范围内，氮原子上的烷基链会断裂。这种反应往往受酸碱平衡控制，一旦药液 pH 偏离了设计的稳定窗口，杂质 A 的生成速率会呈指数级增长。 - 杂质 B（氧化降解，Oxidation）：
这是该药物最主要的降解途径。氧化反应不仅受溶液中溶解氧的影响，更受到 pH 和微量金属离子（如铝、铁）的催化。在偏碱性的环境下，分子的电子云密度分布发生变化，使其更容易受到活性氧物质的进攻。
第三章：实验设计与数据博弈
选择了三类 I 型管制西林瓶（中硼硅玻璃）进行对比。
“管制瓶（Tubular Vials）”由玻璃管加工而成，在拉制底部和瓶口的过程中需要二次高温加热，导致该部位的碱金属易蒸发并冷凝，形成非均质的底层（脱片隐患区）。
3.1 实验对象
- 普通 I 型瓶（Type I）：普通的管制中硼硅玻璃瓶，无任何表面处理。
- 脱片控制型瓶（D/C 瓶，Delamination Control）：通过专有工艺精确控制成型时的热载荷，将钠蒸发降至最低，内表面化学成分更均一。
- 涂层瓶（Coated Type I）：通过特殊工艺在玻璃内表面沉积一层极薄的二氧化硅（SiO_2）屏障，旨在阻隔玻璃基质与药液的接触。
知识点：
脱片控制型瓶（D/C 瓶）的工艺改进：通过精确控制火头温度、优化成型速度、引入特殊冷却风技术以及在线热成像监控，最大限度地减少了钠和硼的挥发，从而确保了西林瓶内表面化学成分的均一性。
3.2 第一阶段：供应商筛选与灭菌（pH 的初步波动）
首先对比了三个供应商（A、B、C）的普通西林瓶，测试灭菌（121°C, 20min）后的 pH 变化。
| 测试 | 原液（Bulk） | 供应商 A（直立） | 供应商 B（直立） | 供应商 C（直立） |
|---|---|---|---|---|
| pH 值 | 5.4 | 6.7 | 7.2 | 7.0 |
仅经过一次灭菌，标准瓶的 pH 就从 5.4 飙升至 7.0 以上。
- 直立放置时，药液与瓶底（成型时受热最重的区域）直接接触，金属离子浸出最高。倒置时，药液接触的是相对均一的瓶壁和瓶口，pH 升高幅度略小（供应商 A 倒置为 6.0）。
- 结论：普通中硼硅西林瓶的化学耐受性不足以应对此无缓冲制剂。
3.3 第二阶段：提取研究
以 2% 硝酸为提取溶剂，对三种西林瓶在 70°C 下 提取12 小时，利用 ICP-MS测试提取液中的元素浸出。
数据对比：
- 硼（B）提取量：
- 普通西林瓶：7582 ppb
- D/C西林 瓶：4271 ppb
- 涂层西林瓶：77 ppb（浸出量极低）
- 钠（Na）提取量：
- 普通西林瓶：28557 ppb
- D/C西林瓶：12013 ppb
- 涂层西林瓶：未检出（ND）
- 铝（Al）提取量：
- 普通西林瓶：1022 ppb
- D/C 西林瓶：502 ppb
- 涂层西林瓶：未检出（ND）
结论：数据直观地说明了普通西林瓶提取出的钠和铝几乎是 D/C 西林瓶的两倍。这验证了 D/C 瓶在制造工艺上对碱性元素的有效控制。而涂层瓶在物理阻隔方面表现优秀。
3.4 第三阶段：加速稳定性试验的“反转”
基于前两阶段，可以非常直观认为“涂层瓶”将是必然的赢家。但在 40°C/75% RH 的一月加速稳定性试验中，出现了反转的结果：
加速稳定性数据（1个月）：
- 涂层西林瓶：pH 维持在 5.8。但是，总杂质升至 0.5%，其中出现了一个特定的未知杂质，数值高达 0.4%（超过了 0.3% 的鉴定限度）。
- D/C西林 瓶：pH 稳定在 6.4 左右。总杂质仅为 0.1%，所有指标完美符合规。
- 普通西林瓶：pH 升至 7.8，虽然杂质也受控，但 pH 已经接近限度边缘（5.0-8.0），且后期风险大。
第四章：为什么“最惰性”的瓶子反而不适用？
4.1 pH 稳定性窗口的权衡
可反向推导得出：该 API 在 pH 6.0 以下时其实更易降解（尽管原液是 5.4）。
- 涂层西林瓶的局限性：因为它太“干净”了，完全没有离子浸出，药液 pH 一直维持在 5.4-5.8 的不稳定区间，导致了未知杂质的爆发。
- D/C 西林瓶的巧妙平衡：它微弱的碱性浸出（将 pH 从 5.4 提拉至 6.4 左右）恰好将药液带入了该药物最稳定的 pH 区。
4.2 玻璃选择的动态哲学
这并不是说 D/C 瓶普遍优于涂层瓶，而是说明：CCS（容器密封系统）的评价必须结合 API 本身的稳定性剖面（Stability Profile）。
如果药物是在低 pH 下稳定，那么涂层瓶是首选；如果药物在微碱性下更稳定，略带“水解活性”的西林瓶反而起到了某种程度上的“自缓冲”作用，特别是没有缓冲体系的制剂。
第五章：给研发与生产人员的实战建议
-
走出“I 型玻璃”的盲区：
在进行申报时，不能仅仅写“采用 I 型西林瓶”。必须深入调研供应商的制造工艺：是模制还是管制？是否有底部的温度控制？是否经过内表面处理？ -
建立“pH-包装”关联模型：
对于无缓冲制剂，在研发早期就应设计“极端放置实验”。不仅要测直立放置，更要测倒置放置（增加药液与塞子的接触，减少与瓶底的接触），以此评估瓶底非均质层对 pH 的真实贡献。 -
重新定义浸出物分析（E&L）：
ICP-MS 的数据（如钠、铝、硼）不应仅作为安全性指标，更应作为稳定性预测指标。如本案所示，钠离子浸出量的多少直接预判了药液 pH 的漂移轨迹。
结语
这项研究揭示了制药研发中一个朴素而深刻的真理：最昂贵的（如涂层瓶）不一定是最好的，最匹配的才是最优的。
作为医药研发人员，必须将包装材料视为制剂配方的一部分。通过科学的 E&L 实验和长期的稳定性观测，规避 pH 漂移和脱片风险的底层逻辑。
参考文献
Alexander Sperry et.al. A Case Study Demonstrating the Importance of Glass Vial Selection for Parenteral Pharmaceutical Products, Journal of Pharmaceutical Sciences 113 (2024) 2974−2980
