基因毒杂质亚硝胺类物质污染风险可能源于多种因素，包括已识别的根本原因，如药物物质合成、药物降解、配方，以及潜在的根本原因，例如受污染的辅料或溶剂、容器封闭系统，以及生产过程中的交叉污染。本文以表格形式列出药物产品中亚硝胺杂质形成和污染的本本原因和风险因素示例。
表1 药品中亚硝胺杂质形成和污染的根本原因和风险因素示例
| 根本原因 | 原因分类 | 潜在或确认的亚硝胺示例 | 风险因素 |
|---|---|---|---|
| 在药品生产/储存期间API中的胺官能团发生亚硝化 | 配方设计与控制 | NNV、NMBA、NDSRIs（药物合成相关杂质） | 1. 二级胺API和其他相关因素；2. 含有微量亚硝酸盐的辅料；3.能够促进API与亚硝化剂接触的单元操作，如湿法制粒；4.将API暴露在大量空气中的NOx的过程，如流化床干燥；5. 含有显著亚硝酸盐/氯胺/亚硝胺含量的水或处理溶剂；6. 向配方混合物传递能量的单元操作，如制粒（湿法或干法）和压片。 |
| 在工艺条件下API中活性胺官能团的降解/亚硝化 | 工艺设计与控制 | 正在进行根本原因调查，以确定降解途径对药品中二级胺形成的贡献 | 1. 易感的三级胺可能通过亚硝酸脱烷基途径反应，产生可能在亚硝酸盐存在下发生亚硝化的二级胺；2. API中的酰胺水解可能释放出在亚硝酸盐存在下发生亚硝化的二级胺化合物；3. 在加热的低pH环境中的单元操作可能促进脱烷基/亚硝胺形成 – 湿法制粒、喷雾干燥、压缩、粉碎。 |
| 在药品加工过程中（API之外的）胺官能团的亚硝化 | 工艺设计与控制 | NDMA、NDEA、NDBA、NDPA | 1. API降解物、API对离子、API杂质二级、三级胺和季铵盐；2. 含有二级胺的辅料作为可亚硝化的原料（例如，甲氯普胺）的潜在来源。 |
| 来自泡罩包装组件的亚硝胺，在热封过程中转移到产品上 | 工艺设计与控制 | NDMA、NDEA | 1. 含有硝化纤维素（潜在亚硝酸盐源）的泡罩包装；2.在热封过程中挥发的含有二级胺的油墨 。 |
| 来自包装的亚硝化剂，在热封过程中与片剂中的胺反应 | 工艺设计与控制 | NDMA | 1. 含有硝化纤维素（潜在亚硝酸盐源）的泡罩包装；2. API降解物、API对离子、含有可亚硝化官能团的API杂质。 |
表 2 其他来源中亚硝胺杂质形成和污染的根本原因和风险因素示例
| 根本原因 | 原因分类 | 潜在或确认的亚硝胺示例 | 风险因素 |
|---|---|---|---|
| 稳定性测试期间胺含量药物的人为降解（例如，使用亚硝酸钠溶液控制湿度） | 工艺设计与控制 | N-亚硝基卡维地洛（N-nitrosocarvedilol），N-亚硝基普罗帕诺洛（N-nitrosopropranolol） | 1. 在稳定性研究中使用亚硝酸盐盐控制湿度；2. 存储API样品在某些能释放亚硝酸的玻璃瓶中。 |
| 分析程序缺乏特异性 | 质量和合规性 | DMF与NDMA共洗脱及DMF次级同位素分辨率不足 | 假阳性的原因 |
| 用于测量亚硝胺的分析程序中人为形成亚硝胺 | 质量和合规性 | NDMA | 1. 在分析程序中加热易受影响的API；2. 使用顶空；3. 使用二氯甲烷萃取；4.某些HPLC瓶中释放的亚硝酸与溶解的API或其杂质反应。 |
| 来自弹性材料（例如，橡胶瓶塞）的亚硝胺污染物 | 工艺设计与控制 | NDMA | 1. 来自弹性材料的亚硝胺污染物：2. 橡胶瓶塞，弹性材料可能含有在硫化过程中生成的亚硝胺 。 |
| 从季铵阳离子交换树脂中浸出的胺与液相中的亚硝化剂反应 | 质量和合规性 | NDMA | 用于消毒进水的氯胺与在去离子过程中使用的阴离子交换树脂中浸出的DMA反应，在纯水生产过程中生成NDMA。 |
| 亚硝胺是API结构的一部分或作为作用机制的一部分形成 | API的内在属性 | – | 莫西多明在体内通过亚硝胺生成NO。莫西多明的一个生物活性代谢物是N-吗啉基-N-亚硝基氨基乙腈。 |
参考文献
Stephen Horne et.al. Regulatory Experiences with Root Causes and Risk Factors for Nitrosamine Impurities in Pharmaceuticals. J Pharm Sci
. 2023 May;112(5):1166-1182.
