在制药行业中，药品包装系统不仅仅是产品的物理保护屏障，更是直接影响药品质量与患者安全的关键因素。因此，对包装系统与药品之间潜在相互作用的全面评估至关重要。
可提取物与浸出物（Extractables and Leachables, E&L）研究正是实现这一目标的核心手段。
本文将结合美国药典（USP）相关章节、产品质量研究协会（PQRI）的建议以及即将发布的国际人用药品注册技术协调会（ICH）Q3E指南，深入剖析E&L研究的关键环节和最佳实践。
E&L研究的深度解析与监管合规
E&L研究的根本目的是识别并量化潜在的化学物质，这些物质可能从包装材料、生产设备或其他与药品接触的组件迁移到药品中。
监管机构，如FDA、EMA、NMPA，越来越强调E&L研究的严谨性，将其作为药品批准上市的关键证据。忽视E&L研究可能导致药品审批延迟、拒绝，甚至上市后召回等严重后果。
E&L研究的范围远不止对现有已知物质的简单检测。更重要的是，需要基于对包装材料的深入了解、对生产过程的精确控制以及对药品剂型的全面分析，开展风险评估，从而构建全面的测试策略。
这一策略应能够识别潜在的、未知的化学物质，并对其进行毒理学评估，确保患者用药安全。
风险评估为导向的E&L研究策略
E&L研究的核心在于风险评估。一个有效的E&L研究策略必须建立在对药品剂型、给药途径、包装材料以及生产过程的全面理解之上。
例如，对于高风险剂型（如注射剂和吸入剂），需要采取更为严格的E&L研究方案，因为这些剂型直接与患者的血液循环系统或呼吸系统接触。
以下是基于风险评估的E&L研究策略的关键要素：
1. 材料表征
对包装材料的成分、生产工艺、添加剂以及潜在杂质进行全面分析。这需要与材料供应商进行密切合作，获取详细的材料信息，并参考相关的行业标准和法规要求。
2. 控制提取研究（CES）
通过模拟极端条件（如高温、长时间接触、不同pH值溶剂等），加速潜在化学物质从包装材料中的迁移。CES的目的是识别所有潜在的可提取物，并建立其提取分布图。
3. 浸出物研究
在实际的储存和使用条件下，对药品进行浸出物研究。通过分析药品中的浸出物，评估在药品的整个保质期内，患者可能接触到的化学物质的种类和浓度。
4. 毒理学评估
对识别出的可提取物和浸出物进行毒理学评估，确定其潜在的毒性风险。这需要参考已知的毒理学数据，或通过计算毒理学方法进行风险预测。
5. 分析方法的开发与验证
开发灵敏、准确、可靠的分析方法，用于定量检测可提取物和浸出物。分析方法必须经过充分验证，确保其适用于药品基质，并能够满足监管要求。
6. 可提取物与浸出物相关性分析
建立可提取物和浸出物之间的相关性，可以帮助预测在实际条件下，哪些可提取物可能成为浸出物，并评估其潜在风险。
ICH Q3E与E&L研究的新视角
即将发布的ICH Q3E指南为E&L研究提供了新的视角。与过往的指南相比，ICH Q3E更加强调基于风险评估的E&L研究策略，并对E&L研究的关键环节提出了更为具体的要求。
例如，ICH Q3E强调了对高关注度物质（如具有潜在遗传毒性的物质）的识别和控制，并对分析方法验证、毒理学评估以及数据报告提出了更为严格的要求。
可参照文章重磅：ICH Q3E 可提取物和浸出物（E&L）指南草案发布解析
ICH Q3E提供了一个结构化的框架，用于识别、评估和控制与包装、给药系统和药品生产相关的浸出物风险，从而确保药品的安全性、疗效和质量。该指南涵盖从风险评估到化学测试和安全评估等各个方面。
避免监管缺陷的关键实践
为了确保E&L研究申报的成功，以下是一些避免监管缺陷的关键实践：
1. 全面风险评估
风险评估是E&L研究的基石。不仅要考虑包装材料的成分，还要深入分析药物制剂的特性（pH值、溶剂、表面活性剂等）、生产过程（灭菌方法、设备清洗）以及给药途径对E&L结果的影响。
这一过程需要跨部门协作，汇集分析化学、制剂学、毒理学和法规事务等领域的专家意见
2. 与监管机构沟通
在研究设计阶段，与监管机构进行沟通，了解其对E&L研究的期望和要求，避免后期出现不必要的修改和调整。
3. 选择合适的分析方法
分析方法的灵敏度是E&L研究的关键。应选择或开发能够检测并定量分析痕量水平可提取物和浸出物的分析方法。方法验证需遵循ICH Q2(R1)指导原则，充分考察方法的选择性、线性、准确性、精密度、检出限（LOD）和定量限（LOQ）。
4.充分的毒理学评估
毒理学评估不仅需要识别潜在的毒性风险，还要综合考虑患者的暴露途径、暴露时间和剂量。对于缺乏毒理学数据的物质，应采用结构-活性关系（SAR）或读跨法（Read-Across）进行风险评估，并充分说明其科学依据
5. 数据完整性与透明度
确保所有研究数据完整、准确、可追溯。在申报文件中，清晰、透明地报告研究方法、数据结果以及风险评估结论。
6. 持续监测与评估
E&L研究并非一次性任务。在药品的整个生命周期内，应定期对包装系统进行评估，监测潜在的风险变化。例如，更换包装材料供应商、改变生产工艺或发现新的安全信息都可能引发对E&L研究的重新评估。
结论
E&L研究是确保药品质量和患者安全的关键环节。通过深入理解E&L研究的原理和方法，并严格遵循监管要求，制药企业可以构建全面的E&L研究策略，避免常见的监管缺陷，确保药品的顺利上市和长期安全使用。
同时，随着ICH Q3E指南的发布，E&L研究将迎来新的发展机遇。制药专业人士应积极拥抱新的指南，不断提升E&L研究的水平，为患者提供更安全、更有效的药品。
