本文参考2021年US FDA 药物评价与研究中心（CDER）在Generic Drugs Forum 2021会议关于“Assessment of Extractables/Leachables (E/L) Data in ANDA Submissions”的讲座。讲座分为两部分，第1部分针对“包装系统的E/L数据（container closure systems (CCS) E/L）”，第2部分针对“生产过程组件（Manufacturing Process Equipment）”。
邀请大家思考文末FDA讲座提出的问题，答案见后续系列！
FDA对E/L研究的期望
FDA强调，E/L研究应遵循USP<1663>和<1664>的推荐，以确保药品包装系统的适宜性。研究设计应旨在识别潜在的浸出物，并开发适合的分析方法来测量这些物质。此外，FDA期望ANDA提交中包含初步风险评估、E/L测试数据/报告，以及对超过安全关注阈值（AET）的浸出物进行毒理学风险评估。
可提取物的来源
可提取物是指在特定的条件下，能够从药品包装组件或生产设备中提取出来的化学物质。这些物质可能包括但不限于以下几种来源：
- 包装组件中的添加剂：这包括弹性体/聚合物、玻璃和金属包装材料中的成分。例如，塑料容器可能含有增塑剂、抗氧化剂或其他类型的添加剂，这些物质可能在某些条件下被提取出来。
- 包装组件的组分：例如，从玻璃中提取的硅或金属容器中的金属离子。
- 次级和三级包装组件的迁移物：这可能包括墨水、标签粘合剂，以及从纸板运输箱、塑料袋等包装材料中挥发出来的物质。
- 药品生产系统中的化学物质：生产设备表面的化学物质也可能成为可提取物的来源，如管道、过滤器和反应器内衬。
E/L研究的常见问题
FDA指出，在提交的ANDA中，E/L数据的常见问题包括提取研究阈值错误、数据不足、缺乏提取条件与拟定制造过程的相关性、缺乏定量提取数据等。这些问题可能导致对药品安全性的评估不充分。
ANDA申报中E/L研究资料提交要求
FDA要求提交的E/L研究数据应包括研究方案、申请人的风险评估、超过AET的可提取物的潜在风险评估，以及对超过AET的可提取物/浸出物的缓解措施等。
研究设计的重要性
FDA强调，E/L研究的设计必须考虑充分，包括提取条件、分析方法的适用性，以及对超过AET的提取物的评估。此外，FDA还讨论了如何评估从制造过程中的设备中提取的提取物，以及如何缓解在最终药品中发现的超过AET的浸出物。
结论
FDA的相关指南、药典及行业协会的白皮书等为医药行业提供了一个清晰的框架，以评估和控制E/L风险。通过遵循这些指南和法规，制药公司可以确保其产品在安全性和质量方面达到监管要求，从而保护患者的健康。
Question 1
公司XXX正在开发一种局部用乳膏药品，其药品配方中含有大约78%的纯化水和20%的有机溶剂。是否需要进行可提取物-浸出物研究（根据USP<1663>和<1664>）？
A. 是的，因为所有药品都需要进行可提取物-浸出物研究。
B. 不需要，因为根据FDA关于人类药品和生物制品的包装容器封闭系统的指导，将这种给药途径（即局部用药）的可提取物和浸出物分类为低风险。
C. 是的，因为药品配方中含有大约20%的有机溶剂，这可能会增强所提及药品的浸出能力。
D. 不需要，因为局部用乳膏药品是粘稠的，这降低了包装组件与剂量形式相互作用的可能性。
Question 2
公司XXX已经为其提出的眼科悬浊液药品的包装系统（CCS）开发了可提取物研究方法，但在研究之前没有验证这些方法。公司的方法是否应该被验证？
A. 公司不需要验证这些方法，因为这些方法本质上是探索性的，并且不是作为特定化合物目标的方法设计的。
B. 公司至少应该验证这些方法的检测限（LOD）和定量限（LOQ）（在产品基于SCT和MDD计算的AET或更低），以提高对可提取物杂质定量的科学确定性。
C. 公司应该根据国际药品注册技术协调会（ICH）Q2(R1)的建议完全验证可提取物方法，以确保这些方法适合其预定用途。
D. 公司不需要验证可提取物研究的方法，因为他们将验证用于药品浸出物研究的方法。
Question 3
药品配方中含有20%的乙醇，pH值为6.5，无菌过滤在2-8°C下进行，提取物研究使用的是1N盐酸，pH值为2。以下哪项陈述是正确的。
a. 该提取物研究代表了工艺浸出物的最坏情况。
b. 该提取物研究并不代表工艺浸出物的最坏情况。
Question 4
生产组件中管道提取物研究数据显示非挥发性残留物（NVR）超过了分析评估阈值（AET）。以下哪一步被认为是适当的方式来降低最终药品中潜在管道浸出物的风险。
a. 鉴定和定量NVR中的各个化合物。
b. 开展浸出物研究，在最终药品中评估几种管道常见的提取物。
c. 开展浸出物研究，在最终药品中评估提取研究中被鉴定的已知提取物。
d. a和c
伯朗氏实验室（Brunslab Analytic）是一家国内领先的pre-clinical CRO公司，专门从事药包材相容性研究、医疗器械化学表征、包装材料及工艺组件可提取物和浸出物（E&L）研究，提供符合药典要求的分析服务和验证服务。
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