USP <1664.3>，专门针对局部眼科药物产品（ODPs）的浸出物/迁移物评估提出了系统性的指导意见。本文将以USP <1664.3>为核心，深入解析眼科药物浸出物/迁移物的来源、评估方法、关键阈值、质量控制要点及合规策略。
眼科药物，作为直接作用于脆弱眼部组织的特殊制剂，其安全性一直备受关注。随着法规的日益完善和对药品质量要求的不断提高，眼科药物中浸出物/迁移物 （Leachables/Migrants）的评估与管控变得至关重要。
一、速览：掌握 USP <1664.3> 核心要点
文件定位： 作为USP通用章节，<1664.3>是<1664>（药物产品浸出物评估）的补充和细化，聚焦局部眼科药物产品（ODPs），提供更具针对性的浸出物/迁移物管控指导。
发布时间： 发布于2025年11月3日，2025年11月4日起开放公众评议，计划2027年2月1日正式生效。
修订核心目的：
- 针对ODPs的特殊剂型（溶液、混悬液、乳剂、软膏）及眼部局部给药特点，细化浸出物/迁移物评估要求。
- 明确“浸出物（来自容器密封系统）+ 迁移物（来自二级包装）”的双重管控逻辑。
- 建立基于浓度阈值（而非每日暴露量）的评估体系，更符合眼部局部毒性风险特点。
- 提供二级包装迁移物的模拟研究方法与稳定性测试方案，解决行业痛点。
核心目标：
- 构建ODPs全生命周期浸出物/迁移物安全管控体系，与<1663>（提取物评估）、<665>（生产用塑料组件）及<1664>（通用浸出物评估）等章节无缝衔接。
- 解决半透性包装（如LDPE瓶）的迁移物管控难题。
- 明确有机浸出物/迁移物与元素杂质的差异化评估要求，确保眼部用药安全。
二、解析：适用范围与核心框架
1. 适用范围
剂型： 局部眼科药物产品（ODPs），包括溶液、混悬液（含凝胶）、乳剂和软膏，但不包括注射剂、植入剂、插入剂等其他眼科剂型。
浸出物/迁移物来源：
- 浸出物（Leachables）： 容器密封系统（如滴瓶、单剂量瓶、软膏管）、生产设备组件（如不锈钢、塑料部件和灭菌过滤器）。
- 迁移物（Migrants）： 二级包装材料（如标签、纸盒、说明书和外包装箔袋），仅针对使用半透性一级包装的ODPs。
管控对象：有机浸出物/迁移物（核心关注），元素杂质（无机浸出物，参考<1664>和<232>），以及可能引发眼睑接触性皮炎的致敏性元素（如镍、钴和铬）。
2. 核心框架
USP <1664.3>章节按照“基础定义→包装系统→浸出物/迁移物来源→阈值体系→评估要求”的逻辑展开，其核心模块包括：
- 引言（剂型与特性）
- ODPs包装系统
- 生产设备相关浸出物
- 浸出物/迁移物阈值与报告规范
- 浸出物/迁移物来源分析
- 化学评估要求（提取研究、模拟研究、浸出物研究）
- 元素杂质考量
USP <1664.3>与<1663>、<665>及<1664>等核心章节相互衔接，形成一个完整的眼科药物浸出物/迁移物管控体系。
三、解读：核心技术内容
1. 关键术语与阈值体系
(1) 核心术语定义
| 术语 | 定义 | 核心意义 |
|---|---|---|
| 浸出物 (Leachables) | 从一级包装或生产设备直接接触药物而迁移到制剂中的物质 | 传统浸出物管控对象，需通过提取研究识别 |
| 迁移物 (Migrants) | 从二级包装（标签、纸盒等）通过空气/半透性一级包装迁移到制剂中的物质 | ODPs特有管控对象，因半透性包装（如LDPE）普遍存在而成为重点关注对象 |
| 浓度阈值 (Concentration-based Thresholds) | 基于制剂中浸出物/迁移物浓度（ppm）的管控标准，而非每日暴露量 | 应眼部局部毒性风险，避免因剂量小（数十微升/次）导致的阈值失效 |
(2) 核心阈值体系
由于ODPs没有统一的安全关注阈值（SCT），因此，USP <1664.3>采用了“报告-识别-鉴定”三级浓度阈值，所有超出阈值的浸出物/迁移物都需要按要求执行相应的操作：
| 行动类型 | 阈值（ppm，μg/mL或μg/g | 核心要求 |
|---|---|---|
| 报告 (Reporting) | 1 | 需要记录并报告该浸出物/迁移物的检测结果，无需额外鉴定 |
| 识别 (Identification) | 10 | 需要通过分析技术（如GC-MS、LC-MS）明确物质身份 |
| 鉴定 (Qualification) | 20 | 需要开展毒理学评估，验证其在该浓度下无眼部局部毒性（如刺激、致敏） |
若涉及遗传毒性等全身风险，需额外参考注射剂1.5 µg/天的SCT交叉验证。 平衡局部与全身风险，避免高毒性物质遗漏。
2. ODPs 包装系统与浸出物/迁移物来源
(1) 主要包装类型及特性
| 包装类型 | 适用剂型 | 材质与结构 | 浸出物/迁移物风险点 |
|---|---|---|---|
| 多剂量滴瓶 | 溶液、混悬液、乳剂 | 主体：LDPE/HDPE/PP（半透性，便于挤压给药）；滴头+瓶盖：硬质塑料 | 1. 主体材质添加剂浸出；2. 二级包装迁移物通过半透性材质渗入 |
| 单剂量瓶 | 无防腐剂制剂 | 吹灌封LDPE（半透性），外层通常有箔袋（防失水+防迁移） | 1. LDPE树脂残留浸出；2. 箔袋内层物质迁移（若箔袋破损） |
| 软膏管 | 眼科软膏 | 金属管（铝/锡，内壁有漆层+密封剂）或塑料-铝箔复合管 | 1. 漆层/密封剂浸出；2. 金属离子迁移（如铝）；3. 无二级包装迁移风险（包装不透气） |
(2) 浸出物/迁移物核心来源
| 来源类型 | 典型物质 | 风险特点 |
|---|---|---|
| 一级包装（浸出物） | 1. 聚烯烃添加剂（如抗氧剂降解产物）；2. 软膏管漆层残留；3. 金属管金属离子（铝、锡） | 直接接触制剂，浸出量随时间单调递增。 |
| 二级包装（迁移物 | 1. 标签/油墨中的光引发剂、残留溶剂；2. 纸盒/说明书中的挥发性有机物；3. 粘合剂中的增塑剂 | 通过空气+半透性包装渗入，浓度随环境动态变化（非单调递增） |
| 生产设备（浸出物） | 1. 塑料管路/过滤器的添加剂；2. 不锈钢设备的金属离子；3. 灭菌过滤器的提取物 | 生产过程中短暂接触，需通过设备提取物研究排查 |
3. 化学评估核心要求
(1) 提取研究
| 评估对象 | 提取条件 | 关键要求 |
|---|---|---|
| 一级包装组件 | 模拟制剂溶剂（如含表面活性剂的水溶液、矿物油），适度放大温度/时间 | 1. 水性制剂重点关注极性提取物；2. 软膏制剂重点关注非极性提取物 |
| 二级包装组件（标签、纸盒） | 温和提取条件（如室温/40℃，水/乙醇混合溶剂） | 避免强溶剂（如己烷）导致的“假阳性提取物”，聚焦可挥发性/迁移性物质 |
(2) 迁移物模拟研究
这是针对二级包装迁移物的特殊管控方法，其核心在于模拟实际储存场景，识别“可能迁移物”：
| 模拟研究关键设计 | 操作要求 |
|---|---|
| 模拟溶剂 | 优先使用制剂安慰剂或类似溶剂（如含防腐剂的水溶液），匹配制剂的“迁移物溶解能力” |
| 包装组合 | 完整组装（一级包装+标签+纸盒+说明书），模拟商业化包装状态 |
| 环境控制 | 放入密封玻璃罐（创造封闭环境，驱动迁移物渗入），温度≤60℃（避免LDPE变形） |
| 时间节点 | 测试至达到平衡（通常2-6周），通过多次取样确认迁移物浓度不再升高 |
| 核心价值 | 排除“无迁移潜力”的假阳性提取物，聚焦真正可能渗入制剂的物质 |
(3) 浸出物/迁移物稳定性研究
| 测试要求 | 细节说明 |
|---|---|
| 测试周期 | 与制剂稳定性研究同步，至货架期末；前1年需密集取样（3、6、9、12个月），后续可延长间隔 |
| 温度条件 | 优先采用室温/冷藏（按制剂标签储存条件），加速条件（如40℃/75%RH）仅用于制剂稳定性评估，不可替代迁移物测试（易导致假阴性） |
| 对照设置 | 需设置阴性对照（制剂填充于不透性玻璃容器，未接触ODPs包装），区分制剂自身杂质与浸出物/迁移物 |
| 特殊关注 | 半透性包装制剂的迁移物浓度可能呈“抛物线变化”（中期达峰后下降），需记录峰值浓度并完成鉴定 |
4. 元素杂质考量
| 核心要求 | 细节说明 |
|---|---|
| 评估依据 | 参考<1664>、ICH Q3D（R2）及<232>（元素杂质-限度） |
| 重点关注元素 | 1. ICH Q3D规定的毒理学关注元素（如砷、镉、铅）；2. 眼部致敏元素（如镍、钴、铬，易引发眼睑接触性皮炎） |
| 测试要求 | 一级包装组件需测试可提取元素，制剂需在货架期内表征元素杂质水平，确保不超过规定限度 |
四、合规延伸与关联章节
1. 核心关联章节汇总
- <1664>药物产品浸出物评估 通用浸出物评估原则，元素杂质评估参考。
- <1663>药用包装/输送系统提取物评估，指导提取研究设计。
- <665>生产用塑料组件/<1665>生产组件表征与确认，生产设备相关浸出物（PERLs）的评估设计依据。
- ICH Q3D（R2），元素杂质的限度标准与评估逻辑。
2. 合规核心逻辑
- 双重管控： 同时覆盖“一级包装浸出物”与“二级包装迁移物”，半透性包装制剂需重点验证迁移物风险。
- 阈值优先： 以浓度阈值（1/10/20 ppm）为核心，避免因ODPs剂量小（数十微升/次）导致的风险低估。
- 方法适配： 迁移物评估需采用“模拟研究+室温稳定性测试”，避免加速条件导致的假阴性。
- 风险平衡： 局部毒性（刺激、致敏）为主，全身毒性（遗传毒性）为辅，必要时交叉验证SCT阈值。
五、答疑解惑：关键问题与解决方案
Q1：ODPs 的浸出物评估与注射剂（<1664.2>）相比，核心差异是什么？
A： 核心差异源于给药途径与风险类型不同，具体对比如下：
| 对比维度 | 局部眼科药物（ODPs，<1664.3>） | 注射剂（PDPs，<1664.2> |
|---|---|---|
| 风险核心 | 眼部局部毒性（刺激、致敏、黏膜损伤） | 全身毒性（如致癌、脏器损伤）+ 局部刺激 |
| 阈值体系 | 基于浓度（ppm）的三级阈值（1/10/20 ppm） | 基于每日暴露量（SCT=1.5 µg/天）的AET计算 |
| 管控对象 | 浸出物+迁移物（二级包装来源） | 浸出物（容器+生产设备来源） |
| 特殊考量 | 需关注致敏性元素（镍、钴 | 需关注浸出物与API的反应产物 |
Q2：如何管控半透性LDPE滴瓶的二级包装迁移物风险？
A： 需要按照“源头控制-模拟验证-稳定性监测”三步走策略：
1.源头控制： 选择低迁移风险的二级包装材料（如无苯类油墨、低残留粘合剂的标签、不透性纸盒）。
2.模拟验证： 开展迁移物模拟研究（完整包装组合+密封环境+制剂模拟溶剂），识别可能迁移的物质并评估毒性。
3.稳定性监测： 在制剂稳定性研究中同步监测迁移物浓度，重点关注前12个月的峰值浓度（可能出现在3-9个月）。
4.风险： 若迁移物浓度接近20 ppm，可采用外层箔袋密封（阻断二级包装接触）或更换高阻隔性一级包装（如HDPE瓶）。
Q3：眼科软膏与水溶液制剂的浸出物评估有何不同？
A： 核心差异源于制剂基质特性，具体不同如下：
| 评估维度 | 水溶液制剂（溶液/混悬液/乳剂 | 软膏制剂（油相基质） |
|---|---|---|
| 浸出物来源 | 一级包装（聚烯烃添加剂）+ 二级包装（迁移物） | 仅一级包装（软膏管漆层/密封剂、金属离子） |
| 提取/模拟溶剂 | 含表面活性剂的水溶液（如含BAK的缓冲液），匹配制剂浸出能力 | 模拟油相基质的提取特性 |
| 重点关注物质 | 挥发性有机物（迁移物）、极性提取物 | 非极性添加剂（如软膏管密封剂中的增塑剂）、金属离子（铝） |
| 二级包装迁移物风险 | 高（半透性包装易渗入） | 无（包装不透性，二级包装物质无法迁移） |
结语
USP <1664.3> 为眼科药物产品的浸出物/迁移物评估提供了重要的指导，通过科学的风险评估、全面的测试策略、有效的供应商管理和严格的变更控制，可以最大限度地降低浸出物/迁移物风险，保障眼科药物产品的安全性和有效性。
参考文献
USP〈1664.3〉 Assessment of Leachables in Topical Ophthalmic Drug Products
