1. USP<665 >实施的好处是什么?
USP <665>的实施符合ICH Q8《药物开发与质量管理设计》和ICH Q9《质量风险管理》的原则。
其目的是为所有用于制药的塑料部件建立基准的、标准化的测试和数据集，并确保最终用户可以在部件选择和药物开发早期获取这些信息。
此外，对行业的其他潜在好处可能包括但不限于以下:
▼ 通过消除最终用户重复测试的需求来降低测试成本;
▼ 降低或消除在最终制剂中出现意外化合物的风险;
▼ 为关键利益相关方，包括监管机构、最终用户、集成商、部件制造商和材料供应商，建立统一的行业要求，使SUS的风险评估和配置变得高效。
2. USP <665>是否适用于所有塑料组件?
USP <665>涵盖用于所有药品，包括小分子药品和生物制剂，制造工艺中与流体接触的塑料组件，适用于单用和多用系统。
USP不涵盖活性药物成分(API)、非流体接触组件、辅助用品，如塑料勺子、漏斗、移液器、量筒、烧杯等。
3. USP<665>与USP<661>有何不同?
供应商目前多根据USP<661>对塑料部件进行理化特性表征，其中包括水提取物中的非挥发性残留物(NVR)、UV吸收度和pH变化，USP<661>给出了合格/不合格指标。
随着USP <661>的修订，这些测试要求将从<661>中删去，将被<661.1>(用于包装的聚合物)、<661.2>(塑料包装系统)和<665>(用于制药过程中的塑料部件)取代。 升级后的<661>系列章节侧重测试最终上市药品的包装组件和包装系统，不同于<665>。尽管USP<665>的低风险要求与USP <661>测试(NVR、UV)有许多相似之处，但<665>的提取条件、提取溶剂和时间点具体是特殊的，因此需要重新测试以符合<665>。
4. 还需要额外进行USP <661.1>或USP <661.2>测试吗?
首先，聚合物组件的制造商将选择符合USP <661.1>要求的聚合物材料，这部分测试提供了一定的关键信息，例如有助于理解从<665>提取测试中鉴定出的化合物，同时也鼓励组件制造商与支持生物技术材料的原材料供应商合作。
但是，就制药生产用塑料组件的要求而言，当证明组件符合<665>规格时，材料测试(即<661.1>)并非为必要测试，对已经符合<665>要求的组件可不需要根据<661.1>对其构件材料进行回溯测试，具体应根据企业自己的质量控制标准确定是否需要进行。
USP <661.2>定义了用于药品塑料包装系统的要求，要求对包装系统进行适当的化学安全评估，包括提取物测试和根据USP <1663>和<1664>对药品包装的浸出物进行评估。 USP <665>倡导QbD方法，旨在为组件和单用系统用于药物有效成分和制剂生产提供支持性证据。
5.USP<665>要求进行哪些测试?
USP <665>建议采用基于风险的方法，最低测试水平与预期风险成正比。
▼ 所有部件都应满足低风险测试要求，包括报告50%乙醇水提取物的非挥发性残留物(NVR)和UV吸收度。
▼ 对中等风险部件，需对50%乙醇水提取物进行额外的提取物测定，通常包括挥发性、半挥发性和非挥发性化合物的顶空-GC/MS、直接进样-GC/MS和LC/UV/MS测试。
▼ 认定为高风险的部件，需要满足低风险和中等风险要求，以及在低pH(pH 3)和高pH(pH 10)溶液中测试无机杂质。
6. BPOG提取物数据是否符合USP<665>的要求?
尽管 BPOG提取物方案与USP <665>要求高度一致，但需要进行部分额外测试才能完全符合USP <665>要求。
这些额外测试包括：
▼ USP <665>低风险的非特异性测试，如NVR和UV吸收度；
▼ USP<665>要求对pH3和pH 10提取溶剂中的化合物进行表征。
▼ 对于低 pH 值的提取，可采用酸性更强的 0.1 M 磷酸作为提取溶剂，与pH 3提取溶剂可以互相替代。BPOG的测试方法包括0.1 M 磷酸，可满足USP <665>。
▼ 对于高 pH 值的提取，采用pH 10缓冲提取溶剂和0.5 N 氢氧化钠，这两者不能被认为可以互相替代。BPOG的测试方法仅包括0.5 N 氢氧化钠，需要额外进行pH 10提取的测试。
7. USP<665>的测试数据(提取谱)是否代表最坏情况？
<665>章节没有保证提取测试适用于每种情况下的最坏情况，提供的是一个代表性情况。
### 8. 是否规定了非挥发残留物（NVR）和UV吸收测试结果的验收标准？
目前没有NVR和UV测试的明确接受标准，但当NVR和UV测试结果表明存在大量有机提取物时，意味着该组件不是“低风险”，需要按照**中等风险或高风险**级别进行进一步测试和化合物表征以及风险评估。
### 9. USP<665>是否规定了测试所需的重复次数。
暂时没有规定重复次数，由分析实验室根据经验确定。分析方法的确认/验证可作为支持测试次数的参考。
### 10. 分析方法是否需要验证？
目标可浸出物研究的定量方法需要**验证（method validation）**，即针对特定基质中特定化合物的测试，按照ICH Q2指南进行全面验证。 可提取物筛选研究的方法需要进行**确认或证实(method qualification)**，采用混合化合物进行**精密度、准确性、检出限**等测试，以及**系统适用性（SST）测试**，以验证色谱系统是否满足分析要求。
### 11.可提取物的定量方法有哪些？
以下**两种方法**通常用于可提取物的定量：
▼ **方法1**：对于结构确认的化合物，可使用对照品以单点校准或多点校准法进行定量。如果没有相应的对照品，可以使用替代化合物。
▼ **方法2**：向样品中添加内标，结合对响应因子进行可提取物的定量。
可在单独的实验中，通过使用每种化合物的对照品，确定该化合物相对于内标的相对响应因子。如果可提取物的结构未知，则可以假设未知可提取物响应与内标物响应相同，即相对响应因子假设为1。
### 12.可提取物的鉴别如何分级？
建议参照USP<1663>，该章定义了“**确认的（Confirmed**）”、“**可能的/确信的（Confident**）”、“**不确定的/暂定的（Tentative）**“鉴别分级。 参照《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则(试行)》，还增加了“未知的”级别。
### 13.为什么过滤器的目标表面积与体积比要求为1:1？而所有其他部件的要求为6:1？
设置滤器的有效过滤面积与体积比为1：1的原因在于为了允许更大体积的提取溶剂用于再循环。
如果对于大多数测试项目来说，组件表面积与体积比（SA/V）为6： 1难以实现，只要提取达到的SA/V大于部件预期用途中的SA/V，就可以使用比标准方案中更低的提取比例，但是需要进行阐述和说明。
### 14.组件预处理和开始提取之间的最长允许时间是多少？
根据2020修订的BPOG方案和USP<665>，伽马照射和开始提取之间的最长时间为8周。BPOG方案中也规定了，高压灭菌和提取试验之间的时间应在24小时内或尽可能短。
### 15.是否允许反向交错执行提取测试？
提取开始的反向交错是指，例如21天提取在第1天开始，24小时提取在第20天开始。然后同时采集所有样品，在同一时间进行分析。
只要能满足伽马照射到开始提取的时间不超过八周，就可以采用这种方法。 其中，也在多个日期进行伽马照射，例如T70天提取的组件在一个时间进行伽马辐照，T1和T21天提取的组件在稍后的时间进行伽玛辐照，只要两次接收的伽马剂量相当，这种方法是允许的。
### 16. 可提取物的报告阈值是多少？
BPOG方案（2020）中，**元素**的报告阈值为**20µg/L（ppb）**，**有机物**的报告阈值为**0.1µg/mL（ppm**），同时满提取提取样品中物质峰面积大于空白对照样品峰面积的**3倍**以上。
USP建议参照<1663>的定义，根据SCT 和药品单位使用剂量确定分析评估阈值 (AET)，报告高于 AET 的可提取物。
BioPhorum方案中使用0.1µg/mL（ppm）的报告阈值，按照AET的定义，相当于约15ml/天的药物摄入量，涵盖了多数生物制剂。
### 参考文献
1. Commentary USP–NF 2022 Issue 1 November 1, 2021
2. Biophorum Operations Guoup (BPOG). Best Practices Guide for Extractables Testing of Polymeric Single-Use Components Used in Biopharmaceutical Manufacturing（2020）.
3. United States Pharmacopeia. < 665 > Plastic components and systems used to manufacture pharmaceutical drug products and biopharmaceutical drug substances and products.
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