生产工艺一次性组件系统E&L研究面临的挑战

一次性系统（Single-Use Systems, SUS）的可提取物与浸出物（Extractables and Leachables, E&L）研究是确保药品安全性和质量的关键环节。然而，这一研究领域面临着诸多挑战。

1. 分析评价阈值（AET）的确定

确定AET是E&L研究的初始步骤，它基于最坏情况假设，即所有潜在的可提取物和浸出物都属于最有毒类别，例如致癌物。AET的设定通常基于药品的日剂量和毒理学关注阈值。然而，不同的指南对于AET的计算方法有不同的建议，这可能会给新手分析师在选择正确方法时带来困惑。例如，对于高日剂量的药物，由于AET值极低，达到AET值的检测阈值通常更具挑战性。

2. 样品准备和分析方法的选择

样品准备对于检测和准确定量感兴趣分析物至关重要。在E&L研究中，通常需要使用纯溶剂进行提取物分析，而对于浸出物分析，则需要处理药物产品的全部复杂性。例如，对于提取物研究，分析是在纯溶剂上进行的，这些溶剂用于对包装和制造组件进行控制提取，而浸出物分析则是在药物产品本身上进行的。由于药物的多样性以及通常低丰度的浸出物，这增加了样品准备的复杂性。

3. 可提取物和浸出物的鉴定

E&L化合物的鉴定过程具有挑战性，因为制造和包装组件中发现的添加剂具有多样的化学结构和性质，这些添加剂可能会渗入药物产品中。此外，许多在E&L研究中检测到的化合物没有可用的分析参考标准，这增加了鉴定过程的复杂性。例如，气相色谱-质谱（GC-MS）或液相色谱-质谱（LC-MS）通常用于鉴定和定量挥发性、半挥发性和非挥发性E&L实体，但选择适当的电离模式可能具有挑战性，因为未知化合物的功能团在鉴定过程中通常是未知的。

4. 可提取物和浸出物的定量

一旦鉴定出可提取物或浸出物的结构，下一步就是定量或确定可提取物在提取物中的浓度或浸出物在药物产品中的浓度。如果E&L化合物的参考标准可用，可以通过与真实标准比较来实现准确的定量。然而，在许多情况下，参考标准不可用，因此使用结构最接近的替代标准进行定量，这通常称为半定量或相对定量。例如，对于E&L研究，通常使用非靶向筛选方法，由于响应因子的变化，选择标准变得具有挑战性。

5. 细胞和基因治疗（C&GT）中的E&L研究

C&GT产品的E&L风险评估策略的建立目前存在一些空白和挑战，特别是在细胞悬浮药物产品方面。例如，C&GT制造材料通常包括一次性聚合物组件，这些组件由于小体积配置的优势以及根据不同应用和体积需求混合搭配组件的机会而被广泛使用。然而，对于C&GT产品，特别是细胞悬浮药物产品，建立E&L研究策略时需要考虑的因素包括材料的清除或去除、生物相容性评估、个性化批次的高剂量体积、冷冻保护剂溶剂的影响以及特殊应用（如眼科指示）可能需要在建立安全关注阈值时进行特定考虑。

6. 监管框架和行业最佳实践

尽管存在多个监管指南、出版物和标准，指导如何进行E&L研究以及评估对患者安全和产品质量的风险，但行业最佳实践和监管指导在某些方面并不明确或存在空白。例如，FDA的行业指南提供了基于给药途径和相互作用可能性的风险基础方法，用于评估药物产品的包装组件。美国药典（USP）也开发了多个章节提供指导，但这些指南通常只关注被认为是高风险的单一制造组件的浸出物评估，从而低估了其他组件的风险。

7. E&L风险评估的考虑因素

E&L风险评估通常从收集有关材料、工艺条件和产品的信息开始，以了解在预期应用中浸出物的潜在风险。通常基于产品剂量方案和对患者安全构成潜在风险的物质建立安全关注阈值。对于C&GT药物产品，尤其是细胞悬浮药物产品，需要考虑的因素包括材料的清除或去除、生物相容性评估、个性化批次的高剂量体积、冷冻保护剂溶剂的影响以及特殊应用可能需要在建立安全关注阈值时进行特定考虑。

8. 材料评估以支持E&L风险评估

C&GT制造材料通常包括一次性聚合物组件，这些组件由于小体积配置的优势以及根据不同应用和体积需求混合搭配组件的机会而被广泛使用。然而，对于E&L风险评估，相关材料信息可能因所选供应商而异。例如，这些材料可能来自一次性生物制品的供应商，这些供应商可能已经根据生物制品制造过程中使用的不同SU组件的可提取物数据创建了材料资格过程。

9. 浸出物研究

浸出物研究通常需要评估用于制造和储存的材料。截至本文发表之时，尚未发布针对C&GT的总体浸出物研究策略、指南或行业建议，特别是针对细胞悬浮药物产品。此外，对于细胞悬浮药物产品，进行浸出物研究可能具有挑战性。药物产品基质中细胞的存在，以及培养基和冷冻保护剂，为浸出物的检测和定量带来了显著挑战。

10. E&L研究的监管提交

在监管提交期间，E&L研究策略需要展示材料适用于这些过程的适宜性。然而，行业最佳实践和监管指导在某些方面并不明确或存在空白，这可能导致供应商和药物产品制造商采取不同的方法。这种变异性和不确定性可能导致在评估材料或评估浸出物时进行不必要或缺乏测试。

总结

E&L研究在确保药品安全性和质量方面发挥着至关重要的作用。然而，从确定AET到样品准备、分析方法选择、化合物鉴定和定量，每一步都面临着独特的挑战。此外，C&GT产品的E&L风险评估策略的建立也存在一些空白和挑战。监管框架和行业最佳实践提供了指导，但在某些方面需要进一步明确和标准化。通过深入了解这些挑战并采取适当的风险缓解策略，可以更好地评估和控制E&L风险，从而确保患者安全和产品质量。

引用资料：

1. 如何降低一次性系统的成本_生物_自动化_制造：搜狐网

2. 生物制药用一次性系统 (SUS)行业：卫生安全与生产效率的新标准：知乎专栏

3. E&L中文站 | 毒理风险评估：Brunslab Analytic

4. 药包材相容性研究与E&L分析解决方案：Brunslab Analytic

5. 一次性系统工艺特定验证之可提取物&浸出物研究-生物制药国产化推进联合会（BLA）-蒲公英：蒲公英

6. 可提取物与浸出物的毒理学风险评价策略：搜狐网

7. 发展和应用监管科学：中国、美国、欧盟和日本的药品监管机构的经验：中国药学会

8. “沉浸式”体验E&L背后逻辑，助力识别工艺风险（上篇）：仪器谱

9. 生产组件E&L系列 | 药典法规比对和解读：Brunslab Analytic

10. 生物制药用一次性系统 (SUS)，2029年全球市场将达128.8亿美元：雪球

11. 医药行业之制药设备产业研究：国产替代空间广阔：新浪财经

12. FDA对提交ANDA相容性研究数据的要求：Brunslab Analytic

13. 浅谈一次性SUS：PharmaTEC制药网