药包材相容性研究和生产组件相容性研究，以及医疗器械的可提取物和可浸出物 (E&L) 测试目前是人们强烈关注的主题。分析工作流程中遇到的大部分挑战都与 E&L 研究中高度复杂的基质和相对较低的分析物评估阈值有关。
引言
药品生产或容器密闭系统应避免释放可能在药品中积聚或溶出的化学物质，这些物质的含量若达到一定水平，可能会带来毒性风险，或者对药品的稳定性和疗效产生不利影响。可提取和可浸出 (E&L) 杂质测试的目的是为毒理学风险评估提供这些化学物质的身份和数量。
监管指导重点已经开始演变，过去E&L 分析测试结果仅是某些高风险剂型（例如吸入和鼻腔给药产品）监管提交包的一部分。近年来FDA 加大了关注力度，并针对肠胃外、注射、透皮甚至液体口服制剂的 E&L 数据缺乏或质量低下发出了几封缺陷函。
NMPA也发布了药包材相容性和生产组件相容性研究，详见文章
化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性
化学药品与弹性体密封件相容性
化学药品注射剂与塑料包装材料相容性
化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性
在过去几年中，美国药典 (USP) 包装委员会完成了大量工作，为执行可提取物和可浸出物测试提供详细的说明和指导。USP通则<1663>允许多种方法来完成测试，并期望某些分析测试数据必须位于数据包中。医疗器械分析测试（ISO 10993-18）也采用了类似的方法。
E&L 测试的执行
伯朗氏实验室提供了执行 E&L 测试以支持监管提交，本文所提出的药包材相容性研究工作流程和分析解决方案只是多种成功方法之一。
分析工作必须考虑以下几个关键点：
- 可提取物研究设计必须基于成品风险类别；
- 药品包装系统组件应单独评估；
- 测试必须基于最终的包装配置；
- 必须考虑材料的接触类型（直接或间接）；
- 必须考虑接触时间和温度；
- 必须评估药品配方。
由多个步骤组成，导致相当复杂的测试方案，其中使用高端、复杂的分析仪器来解决问题。一般分析工作流程是符合最新监管期望的可能方法之一，
提取设计应针对具有不同极性和不同浓度水平的可提取物质，并且符合提取试验目的（化学表征、包材选择还是预测浸出物），因此，建使用不同极性的提取溶剂。在某些情况下，可以使用溶剂混合物来微调提取溶剂的极性（可参照ISO 10993-18）。提取设计需要确保可提取物达到适当的浓度。这可能需要在仪器分析之前进行浓缩步骤。
为了提供有意义的数据，必须根据成品的剂量和给药途径计算分析评估阈值 (AET)。对于吸入和鼻腔产品，AET 是根据 0.15 µg/天的安全关注阈值 (SCT)计算的。对于其他给药途径，可以使用 1.5 µg/天的 SCT。需要识别检测到高于 AET 的化学物质。如果提取物中计算出的 AET 低于 0.5ppb，通常则应用浓缩步骤以达到正确分析评估所需的浓度。
提取物可以通过使用基于仪器或非仪器的技术来生成。USP 通则 <1663> 列出了 适合可提取研究的不同类型的提取方法。非仪器技术是目前业界最常用的技术，因为它们需要较低的资本投资，例如密闭容器提取、超声提取、回流、索氏提取等。
在不存在任何溶剂的情况下进行提取研究也是可行的（非溶剂介导的提取）。其中最常见的是静态顶空。然而，这种方法对于直接分析聚合物样品并不是最有用的。现代 GC-MS 系统可以配备直接液体进样 (DI)、静态顶空 (SHS) 和固相微提取 (SPME)。
LC-MS E&L 数据包应包含正离子和负离子数据集，以支持尽可能广泛的组分的检测和识别。正负数据包是互补的。对于 LC-MS，通常使用电喷雾 (ESI) 或大气压化学电离 (APCI)。
质谱法一直是最常用的成分鉴定技术之一。相对较高的扫描速度、相对容易与色谱技术连接、高水平的特异性和极低的检测限，使其成为识别和定量复杂基质中低含量杂质的理想工具。在识别工作流程中实施高分辨率精确质量系统可提高对 USP <1663> 和NMPA、FDA和欧盟 (EU) 指南等法规的遵从性。
可提取物的识别
可提取的化学物质的识别类别：暂定的/不确定的（Tentative）、可能的（Confident）和确认的（Confirmed）。
- 暂定的/不确定的（Tentative）鉴定未进行任何额外的表征，可能无法为毒理学风险评估提供足够的支持。
- 可能的（Confident）的鉴定意味着初步鉴定已得到额外且充分的确认信息的支持。
- 确认的（Confirmed）是指优势证据证实相关实体只能是所提供的身份。
对于未知物，高分辨质谱（HRAM）数据集至关重要。HRAM 可以轻松区分分子离子元素组成的差异，可确认元素成分，以极高的置信度支持库检索结果。
分析方法验证
分析方法验证是完成浸出物评估的关键部分。建议这部分测试按照 cGMP 规则和规定完成。分析方法验证提供客观证据，证明用于定量评估合格浸出物的分析方法对于目标分析物是特定的，具有足够的检测或定量限、准确度、精密度和线性。
伯朗氏实验室的分析解决方案提供了一个高效且强大的工作流程，用于测试可提取物和可浸出物以供监管提交。基于高分辨HRAM 质谱与气相或液相色谱相结合，提供了一种强大的工具，支持快速、可靠地识别未知的可浸出成分。
