在生物制药行业，成本压力正以前所未有的力度重塑全球供应链格局。传统批次生产模式下，一条商业化生产线的前期投资动辄数亿美元，设施建设周期长达三到五年，而产能利用率往往在市场波动中难以维持理想水平。这一困境催生了两种关键技术路径的深度融合——连续制造与一次性系统。前者通过实时监控和闭环控制实现工艺的连续运转，后者则以即用型组件替代传统不锈钢设施，大幅缩短建厂周期并消除清洁验证负担。
当这两种技术路径在韩国CDMO企业中实现交汇，一套完整的降本逻辑正在浮现。不同于欧美企业侧重于单一技术的渐进式改良，韩国CDMO更倾向于以集成化思维构建“交钥匙”式生产平台，将连续制造的效率优势与一次性系统的灵活性相结合。这种策略究竟能否成为行业的新范式，还是仅仅是特定市场环境下的局部最优解？伯朗氏实验室在服务国内外制药企业的过程中，持续跟踪这一领域的合规要求与技术演进，以下从多个维度展开分析。
从批次到连续：一场静默的生产力革命
连续制造并非新鲜概念，其在化工、食品等领域已有数十年应用历史，但制药行业的特殊性在于监管框架对工艺变更的严格约束。传统批次生产中，每个生产步骤之间的等待、采样、清洗环节构成了大量非增值时间，而连续制造通过“进料—反应—分离—纯化”的无缝衔接，将这些时间成本压缩至最低。
从经济账的角度来看，连续制造的价值首先体现在固定资产利用率的提升上。传统设施中，发酵罐或生物反应器在完成一批生产后需要经历卸料、清洗、灭菌、再安装的完整流程，这一周期在单克隆抗体生产中通常需要两到四周。而连续灌注技术使得细胞在培养阶段持续收获表达产物，设备在数月的运行周期内保持不间断运转。根据Celltrion公开的技术资料，其采用连续灌注工艺的生产平台在相同硬件配置下，年度产出较传统批次工艺提升了约三倍，而单位产品的设施推折旧则相应摊薄。
劳动力成本的优化是连续制造的另一显著收益。在连续制造模式下，关键工艺参数被实时采集并通过自动化系统进行反馈控制，人工干预的场景被压缩至最小。以胰岛素或小分子口服固体制剂的连续制造为例，FDA在2015年批准的首个连续制造药品——Vertex的Orkambi，其生产操作人员数量较传统设施减少了约50%，而工艺偏差导致的批次失败率也同步下降。这一案例印证了连续制造在质量与效率层面的双重优势。
然而，连续制造并非万能解法。其技术门槛主要体现在过程分析技术（PAT）的部署与维护、控制系统验证的复杂性，以及工艺放大过程中非线性效应的应对上。对于中小型制药企业而言，自建连续制造能力的投入与技术风险往往超出其承受能力边界，这就为具备技术储备的CDMO企业创造了切入空间。
一次性系统的降本逻辑：资本开支与合规成本的双重解放
如果说连续制造解决的是生产效率问题，那么一次性系统解决的则是资产配置问题。在传统模式下，制药企业为每条生产线配置专用的不锈钢反应器、储液罐和管路，设施建设完成后便形成高固定成本资产，一旦市场预期发生变化，产能调整的灵活性极为有限。
一次性系统的核心价值在于“用完即弃”的使用模式带来的资本开支重构。以2,000升规模的单克隆抗体生产线为例，采用传统不锈钢配置时，仅不锈钢设备本身的采购与安装成本就可能达到2,000万至3,000万美元，而配套的公用工程系统、清洁设施和验证费用则另需1,000万至2,000万美元。相比之下，采用一次性生物反应器和预灭菌管路套件的建设方案，初期硬件投入可以控制在500万至800万美元区间，且投资节奏可根据订单情况分期滚动。
清洁验证成本的削减是另一项被低估的收益。在多产品共线生产场景下，每次产品切换都需要执行严格的清洁验证程序，以确保前一产品的残留不会对后续产品造成污染。根据ISPE的基准调查数据，对于一条典型的生物制药生产线，年度清洁验证的直接成本（耗材、检测、文档管理）通常在50万至150万美元之间，而由此产生的产能损失（即因清洁操作而无法生产的时间）则可能达到产能总损耗的15%至25%。一次性组件的使用从根本上消除了这一成本项——每个批次使用全新组件，产品切换时仅需处理上一批次的产品液，清洁验证的范围与工作量大幅缩减。
当然，一次性系统并非没有代价。供应链管理复杂度的上升是首要挑战。一次性组件的供应商集中度较高，尤其是特定规格的储液袋、过滤器和管路套装，主要由赛多利斯、默克、丹纳赫等少数几家供应商主导。过去几年间，全球供应链的波动已多次导致交货延迟，部分企业不得不建立超额库存以应对供应风险。此外，一次性组件的浸出物与可浸出物（E&L）研究也是绕不开的合规议题。伯朗氏实验室在为制药企业提供药包材相容性研究服务时发现，一次性组件在高敏感性生物制剂应用中，需要通过严格的E&L检测来确认其迁移物谱与安全阈值，这部分研究工作量与成本不容忽视。
韩国CDMO的集成化路径：连续制造与一次性系统的耦合实践
在全球CDMO竞争格局中，韩国企业的崛起轨迹值得深入审视。三星生物（Samsung Biologics）、SK Pharmteco、Celltrion等头部企业近年来持续加码产能扩张，其策略选择呈现出鲜明的集成化特征——将连续制造技术与一次性系统深度耦合，构建模块化、可扩展的生产平台。
三星生物在仁川建设的生产园区是这一路径的典型代表。其第四工厂（Plant 4）采用模块化设计理念，将多个独立的生产单元通过标准化接口连接，每个单元可根据客户需求配置为不锈钢或一次性系统。截至目前，三星生物累计投资超过30亿美元，已建成全球最大的生物制药CDMO产能之一。其公开披露的信息显示，通过将连续灌注上游工艺与连续批次的下游纯化相结合，单位产品的生产成本较传统批次工艺下降了约25%，同时批次间一致性指标（如糖基化分布、电荷异构体比例）的批间波动降低了40%以上。
Celltrion则采取了另一条路径。这家以生物类似药起家的企业，将连续灌注技术首先应用于自身产品的大规模生产，其在韩国的多个生产车间已完成连续工艺的切换。在此基础上，Celltrion将富余产能向外部客户提供CDMO服务，形成了“内供+外包”的双轨模式。其技术团队公开表示，连续灌注工艺使得同一套反应器系统的年度处理批次从传统的12批提升至超过100批（以等效产出计算），而工艺变更的灵活性则使得快速响应临床供应需求成为可能。
值得关注的是，韩国CDMO企业在一次性系统应用上的务实态度。与部分欧美企业过度追求“全一次性”不同，韩国企业更倾向于根据产品特性进行差异化配置。对于高浓度蛋白制剂或敏感性细胞疗法产品，采用一次性系统以规避清洁验证风险；对于大规模、低敏感度的生物类似药生产，则更多依赖不锈钢设施以控制耗材成本。这种“按需配置”的思路体现了对技术适用性的理性判断。
监管框架的适应性演进：连续制造合规路径逐步清晰
技术路径的可行性最终需要监管框架的背书。在这一维度，主流监管机构的立场已从早期的审慎观望转向积极引导。
美国FDA于2019年发布《推进细胞和基因治疗制造的监管考量》文件，明确将连续制造列为重点支持方向。2023年更新的《药品质量提升框架》白皮书进一步强调了先进制造技术对于保障药品供应韧性的战略价值。欧盟EMA则通过ATMP（高级治疗医药产品）法规的修订，为连续制造在细胞和基因治疗领域的应用提供了更灵活的合规路径。日本PMDA的相溶性指南（PDF）也在持续更新，以适应一次性系统和连续工艺的审查需求。
ICH Q13《原料药与制剂连续制造的监管考量》于2022年正式发布，为行业提供了首个全球统一的连续制造技术指南。该指南详细阐述了工艺设计、控制策略、状态监控和工艺变更管理的具体要求，其核心逻辑与ICH Q7至Q11一脉相承，即“质量源于设计”的理念贯穿始终。对于CDMO企业而言，这意味着连续制造的实施不再需要为每个项目单独与监管机构沟通合规路径，标准化指南的存在大幅降低了监管不确定性。
伯朗氏实验室在协助制药企业进行一次性生产组件测试与合规评估的过程中观察到，监管机构对连续制造与一次性系统的组合方案总体持开放态度，但审查重点正从“是否可行”转向“如何保障”。这意味着企业在申报资料中需要提供更完整的过程数据、更严格的过程控制描述，以及更充分的风险评估。USP <1657>关于生物制药过程中颗粒物的控制、USP <665>关于塑料材料组件的可提取物评估，都是企业在这一领域必须跨越的技术门槛。
降本承诺背后的隐性成本：供应链韧性与技术锁定风险
任何技术路径的选择都伴随着代价的转移。连续制造与一次性系统的组合方案在削减部分显性成本的同时，也在制造新的隐性成本项，理性评估这些风险对于决策至关重要。
供应链集中度的上升是首要考量。在传统模式下，制药企业可以相对自由地选择不同供应商的设备、耗材和服务；而一次性系统的深度应用意味着企业被“锁定”于特定供应商的生态系统内。赛多利斯的Mobius系列、默克的Mobius CellRaise、丹纳赫的Pall等品牌各有其技术特点与规格差异，一旦完成工艺验证，更换供应商往往意味着工艺重新验证的巨大工作量。近年来，部分韩国CDMO企业因上游供应商产能紧张而被迫推迟项目交付的案例，已为行业敲响警钟。
一次性组件的浸出物管理在生物制剂应用中尤为敏感。伯朗氏实验室在执行E&L检测项目时发现，一次性储液袋在储存条件下的可浸出物谱受温度、时间、溶液组成等多重因素影响，高风险浸出物（如抗氧化剂降解产物、增塑剂迁移物）需要在工艺验证阶段进行充分表征。对于长期储存的生物制剂或高敏感性产品，这部分研究的深度与广度直接影响产品的安全性评估结论。
工艺放大与转移的复杂性在连续制造场景下进一步放大。连续工艺的放大逻辑与传统批次生产存在本质差异——批次生产通过增加反应器体积实现产能提升，而连续工艺的放大则需要在保持单位时间产出不变的前提下增加运行时间或并联单元。对于从临床阶段向商业化阶段的工艺转移，监管部门要求提供完整的可比性研究数据，而连续工艺参数与批次工艺参数之间的桥接，往往需要额外的技术论证。
制药企业采购决策的新逻辑：超越成本的价格敏感性
面对韩国CDMO企业展示的降本承诺，制药企业在采购决策中需要建立更立体的评估框架。价格因素固然重要，但绝非唯一决定变量。
技术平台的成熟度与可扩展性是首要评估维度。一套真正具备竞争力的连续制造平台，应当具备从临床早期供应到商业化放量的完整能力覆盖，同时能够灵活适配不同分子类型（如单克隆抗体、融合蛋白、ADC等）的工艺需求。这意味着CDMO企业在设备配置、工艺开发能力和质量管理体系统方面都需要达到较高水准，而非仅仅拥有几张认证证书。
供应链自主可控程度是近年来被高度关注的议题。单一供应商依赖、关键耗材的库存策略、应急预案的完备性，这些因素在供应链中断事件频发的背景下已上升为战略性考量。制药企业在评估CDMO合作伙伴时，会越来越多地将供应链韧性纳入考量范畴。
合规历史记录与监管信任度同样不可忽视。一家CDMO企业在过去五年间接受的FDA或EMA检查中是否出现过重大缺陷、其申报资料的质量与完整性如何、监管机构对其技术平台的熟悉程度，这些“软性”因素往往在关键时刻影响采购决策的最终走向。
连续制造与一次性系统的耦合能否成为行业范式
回到文章开篇提出的问题：韩国CDMO的降本实践能否成为行业新范式？经过上述多维度的分析，答案并非非此即彼的二元判断。
从技术可行性的角度，连续制造与一次性系统的耦合已在多个场景中得到验证，其降本逻辑清晰可循。对于需要快速响应市场变化、追求产能弹性、同时对成本控制有较高要求的制药企业，这一路径具有显著吸引力。韩国CDMO企业的先发优势，使其在这一细分领域占据有利位置。
从适用范围的角度，这一模式并非万能解药。对于分子稳定性要求极高、需要长周期储存的产品，连续制造的连续产出模式可能增加产品等待时间，进而影响质量属性；对于供应链管控能力较弱的中小型制药企业，深度依赖一次性系统供应商可能带来额外的运营风险；对于监管环境特殊（如特定国家的本地化生产要求）的市场，纯技术层面的降本逻辑可能被非技术因素稀释。
从行业演进的角度，连续制造与一次性系统的深度耦合正在重塑CDMO行业的竞争格局。具备技术储备的企业将获得更高的利润率与客户粘性，而停留在传统模式的企业则面临价格竞争与产能过剩的双重挤压。这一趋势将推动行业集中度的提升，并为具备差异化能力的企业创造整合机会。
对于正在评估CDMO合作伙伴或规划自有产能的制药企业而言，深入理解这一技术路径的适用边界与潜在风险，是做出明智决策的前提。伯朗氏实验室作为药包材相容性与E&L研究领域的专业机构，将持续跟踪先进制造技术在制药行业的应用进展，为合作伙伴提供合规、可靠的技术支撑。
免责声明
本文内容基于公开可获取的行业信息整理分析，所引用数据截至发稿日为企业公开披露信息或行业研究机构报告。文中观点仅代表作者专业判断，不构成任何投资建议或业务决策依据。因市场环境、技术发展及监管政策可能发生变化，读者在实际应用中需结合自身情况独立判断，并咨询专业人士意见。本文对任何第三方信息的引用不构成对其准确性或完整性的认可。
参考来源
- FDA, “Advanced Manufacturing,” Drug Approval Process, 2023
- ICH Q13, “Continuous Manufacturing of Drug Substances and Products,” 2022
- Samsung Biologics, Annual Report & Investor Presentations, 2022-2024
- Celltrion, Manufacturing Technology Platform Documentation, 2023
- ISPE Baseline Guide: Oral Solid Dosage Forms, 3rd Edition
- ISPE Baseline Guide: Biopharmaceutical Manufacturing Facilities, 2nd Edition
- BPSA (Bio-Process Systems Alliance), Single-Use Systems for Biopharmaceutical Manufacturing, 2022
- Sartorius, “Continuous Bioprocessing: From Batch to Fully Integrated Continuous Manufacturing,” White Paper, 2023
- E&L研究相关行业标准：USP <665>, USP <1665>, ICH Q3E