预灌封注射器（Prefilled Syringes， PFS)是指在无菌工艺条件下，将药品预先充装封存于聚合物（塑料)或玻璃筒管中的一次性使用注射设备。
近十年来，随着生物治疗药物的数量和范围的快速发展，PFS作为有效的给药系统的利用也在迅速增长。PFS的发展与生物制剂的兴起之间存在明显的协同效应，创新生物制剂需要匹配的创新给药系统。但是，药物与给药系统之间的匹配并非毫无挑战。
目前，玻璃材质主导着PFS市场，而塑料PFS在敏感的生物制剂、mRNA疫苗和透明质酸类药物的应用中呈现广阔前景。本文从玻璃和塑料PFS各自的特点 出发，并结合具体案例，介绍在选择PFS材料时应考虑的因素，以期为PFS的选型提供参考。
预灌封注射器的特点
与传统的药瓶加单独注射器组合相比，预灌封注射器具有诸多优势
- 提高给药安全性：PFS在无菌环境下制造，是封闭系统，可减少细菌污染风险，确保每次给药的无菌性。
- 减少给药错误：PFS以单次使用单位配给，可减少用药剂量计算错误的概率。
- 节省医护时间：PFS无需复杂的重组步骤，使用更便捷快速。
- 减少药物浪费：相比多剂量药瓶，PFS几乎没有残留，可减少批量用药和药物成本。
- 便于储存运输：PFS体积小，储存和运输更方便。
- 可选集成针头：部分PFS设计集成针头，使用更安全便利。
然而，相对药瓶，PFS的一个潜在缺点是，储存期间药物接触的材料较多。除主要的玻璃管和橡胶塞外，还有润滑油、硅油涂层、金属离子残留等，这些都可能与药物发生相互作用。生物制剂与PFS匹配过程中的一大挑战在于广为关注的材料相容性问题。
例如，玻璃管残留钨离子已被证实是促红细胞生成素和某α螺旋蛋白聚集的根源;硅油涂层也可参与蛋白聚集体和蛋白-硅油复合物的形成，诱导蛋白质聚集。
无硅油的PFS产品
目前，大多数PFS仍采用玻璃筒管，但无硅油PFS并非全新产品，市场上已经出现了环烯共聚物（COC)或环烯聚合物（COP)材质的塑料PFS。
COC和COP属于一类相对较新的高性能热塑性塑料，具有高纯度和高透明度等特点。两者在合成工艺上略有不同。
图1 COC和COP的合成过程
具有硼硅酸玻璃和常规聚合物的双重优势:化学惰性强、屏障性能好、提取物和渗漏物低，且可实现高达50ml大容量的商业化生产。由于COC在PFS领域仍属新材料，目前产能有限。
COP与COC具有类似特性，但更不易脆断，可以制作多种尺寸和形状的容器，对于需要高粘度产品进行高强度和高透明度注射的场合，COP材质的PFS的应用日益广泛。
表1：玻璃、COP和COC的性能比较
1表中：“-”表示差；“+”表示中；“++”表示好。
塑料注射器vs玻璃注射器
与玻璃PFS相比，塑料PFS的优势包括抗碎裂性、无需针筒胶粘以及更高的制造公差。劣势包括气体屏障性略差，以及特定的塑料提取物。
下面从物理化学性能和工艺方面，对玻璃PFS和COP PFS进行比较。
表2 玻璃与COP物理化学性能比较
表3：玻璃与COP工艺比较
尽管COP/COC预灌封注射器具有一些优势，但未能得到广泛使用，原因可能包括:
- 硅油既起密封作用，也确保排空时的滑动性。无硅油注射器需特殊设计来保证密封和滑动，例如需要特殊的塞子保持滑动性。
- 氧气和气体阻隔性较玻璃略差，存在与氧敏感药物反应的风险。
- 从玻璃转至塑料需要调整生产线。
- 如果处理不当，塑料注射器也很容易被划伤。
- 高温灭菌也可能导致蜡化和变色。
- 价格较高。
COP/COC注射器特点
在生物制药领域，COP/COC预灌封注射器的优势表现为：不含胶水
可选低硅或无硅化处理
无钨离子残留
蛋白质吸附低
无碎片脱落风险
不会因金属离子溶出引起药液pH变化
Taisei Kako（2017)的研究通过试验比较了玻璃注射器和COP注射器对蛋白质IgG（1mg/ml，含磷酸缓冲液PBS，pH 7）的吸附效果。结果显示，与COP注射器相比，玻璃注射器对蛋白的吸附更高，硅化处理的注射器蛋白吸附也更高。
图2不同处理的注射器对蛋白吸附比较
目前，玻璃主导PFS市场，由于其极佳的屏障性能和监管便利性，成为药企的首选。但聚合物的稳定性、惰性和广泛的设计选择，也使其成为一个有吸引力的选择。
那么，药企面临的重要问题是:PFS的更佳材料是玻璃还是聚合物?
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两种材料都具有优势和劣势。它们在PFS市场上发挥着独特的作用，但都不是“一刀切”的解决方案。一般来说，玻璃是PFS的首选，但聚合物在特定应用中具有优势。
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玻璃的屏障性能可防止气体和水分与药物发生相互作用。95%的PFS使用玻璃制造，已与各种充填机兼容，可无缝集成到药企的作业流程。监管机构对玻璃材料具有丰富经验，可简化药品批准程序。另外，多家供应商提供玻璃PFS，降低了供应链风险。
基于以上优劣势分析，药企在选择PFS材料时， 需要全面考虑
- 产品需求、工艺要求和患者需求
- 评估产品对氧气、水分的敏感性
- 考虑药物与容器的相互作用
- 工艺要求和可加工性，是否需要更灵活的设计、更严格的公差
- 预期用途和患者需求，如注射难易度、抗断裂性等
- 监管合规性
PFS选择案例
下面通过4个案例，根据药物特性和工艺需求，权衡利弊后选择最佳解决方案。
- 案例1:
抗凝药肝素需自我注射，因此考虑患者安全和与安全装置的兼容性，玻璃PFS仍是最佳选择。另外，肝素与玻璃容器已匹配使用20年以上，未见明显相互作用。此外，药企可与多家供应商合作确保供应，简化监管批准。
因此，玻璃解决方案仍然是肝素包装的最佳选择。
- 案例2:
皮肤填充剂（玻尿酸)用于美容应用以减少皱纹，通常是高粘度物质。因此，这些物质需要包装设计灵活性，以实现一致的滑动力。因此，相比玻璃，宜选择具设计灵活性和抗破碎的COP注射器。
- 案例3:
生物技术药物的稳定性至关重要，对敏感生物制剂，尽管玻璃和塑料都可提供长期稳定性，但应根据药物类型选择无硅油、无钨残留的塑料PFS。
- 案例4
重组肉毒素是高度强效的神经毒素，具有高活性和毒性，需要非常精确的给药剂量。相比玻璃注射器，COP注射器具有更高精度和更严格公差，是首选。
总结
减少或消除药物与包装系统之间的相互作用在未来将变得越来越重要，扩大了预灌封注射器的选择范围。分配高粘度溶液、最小化提取物和溶出物、同时确保生物相容性，以及开发适合个别患者群体的递送系统，都将变得越来越重要，这为制造和监管合规性带来了新的挑战。
如何选择合适的PFS并没有现成的解决方案，材料和组件的选择需要对生物相容性、制剂组成和风险情况 进行详细评估。建议制药企业从研发的起始阶段就与PFS供应商开展合作，这可以加速问题解决，确保产品的有效交付。
参考文献参考文献
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- SILICONE-OIL-FREE PREFILLED SYRINGE SYSTEMS – GUIDANCE FOR SELECTING THE APPROPRIATE PACKAGING MATERIALS AND FOR SILICONISATION https://www.gerresheimer.com
