药品与包装材料、生产组件之间的相互作用，从来不是一张简单的清单能说清楚的。当一瓶生物制剂在冷链中运输，当一套一次性细胞培养袋在GMP车间完成三次批次的灌装，当一支预灌封注射器在医院冷藏柜中等待被注入患者体内——这些场景背后，有一场悄无声息的化学对话正在发生。可提取物从材料中迁出，经历复杂的溶液环境，可能转化为可浸出物，最终与药品活性成分、辅料、乃至硅油发生相互作用。这条链路上的每一个变量，都可能成为影响药品安全与有效性的暗礁。
E&L研究的核心挑战，从不是"有没有物质出来"，而是"出来的物质是什么，风险有多大，我们该如何应对"。过去十年间，业界围绕可提取物谱库构建、毒理学评估阈值设定、定性定量方法开发积累了大量的经验与数据。但一个根本性的瓶颈始终存在：当一张LC-MS谱图显示出一个无法匹配标准质谱库的峰时，评估人员面对的是一个庞大的未知——这个化合物属于哪个化学类别？它的毒理学关注阈值是多少？它与药品中共存的其他浸出物是否存在协同风险？
2026年的E&L行业峰会上，结构聚类（Structural Clustering）方法论的讨论热度显著上升。这套方法的核心逻辑并不复杂：将已知可提取物/浸出物按化学结构特征归类，建立带有毒理学注释的结构簇数据库，再用这套"特征数据库"对未知峰进行结构推断和风险分级。听起来像是化学信息学的基本操作，但在实际应用中，它重构了整个E&L风险评估的工作流。
从"逐个评估"到"批量处理"的范式转变
传统的E&L风险评估遵循一种"逐个击破"的逻辑。对每一个被鉴定出的化合物，分别查询毒理学数据、计算PDE值、评估每日最大摄入量。这套流程在化合物数量有限、文献数据充足时是可行的。但现实远比理想模型复杂。
以一次性使用系统为例，一套典型的SUS组件在提取实验中可能产生40至80种可提取物，其中相当一部分属于"部分识别"或"未识别"状态。当使用高分辨质谱进行非靶向筛查时，未知峰的数量可能达到上百个。逐一查询每个化合物的毒理学数据不仅耗时，而且对于那些缺乏商业标准品、文献数据稀少的化合物，评估人员往往陷入"数据空白"的困境。
结构聚类的引入改变了这一局面。在2026年Nelson Labs提出的三阶段未知物风险评估框架中，第一阶段就明确了12个与E&L相关的化学品类别（Chemical of Concern, CoC），这一分类方案参考了ICH Q3E指南的技术要求，并与USP <1664>章节中的风险评估原则形成呼应。这意味着，任何一个未知峰，只要能通过质谱特征推断其所属的结构类别，就可以立即获得该类别的默认风险属性和推荐关注阈值。
一个具体的操作场景是：当LC-QTOF检测到一个峰，其质谱碎裂模式与邻苯二甲酸酯类化合物高度相似，但缺少精确的质量数和保留时间匹配时，结构聚类算法可以将其归入"邻苯二甲酸酯类"结构簇。该类别在USP和EMA的E&L评估框架中已有明确的关注阈值建议——通常基于其内分泌干扰潜力和生殖毒性数据。评估人员无需等待标准品确认，即可启动该类别的初步风险评估流程。
这并不是说要跳过确证实验。结构聚类提供的，始终是一个"推断—分级—优先排序"的工具，而不是替代正式鉴定的捷径。它的价值在于大幅缩短了从"发现未知峰"到"启动风险评估"的响应时间，同时也为方法开发团队提供了明确的优先确证序列。
特征数据库的构建：数据从哪里来，往哪里去
结构聚类方法的有效性，直接取决于底层特征数据库的质量与覆盖面。构建这样一套数据库，需要整合多个维度的数据来源。
首先是文献与监管数据库的汇入。Lhasa Limited旗下的Derek桌面版和eteor平台长期积累了大量药物化学与毒理学数据，其中就包含大量与E&L相关的结构-活性关系信息。SGS Health Science和Eurofins在其内部方法开发过程中，也积累了各自实验室特有的可提取物谱库数据。这些数据经过清洗、结构标准化（SDF/MOL格式转换、SMARTS模式标注）和毒性注释后，就构成了结构簇数据库的核心骨架。
其次是行业协作层面的数据共享机制。ELSIE（Extractables and Leachables Safety Information Exchange）组织长期推动成员企业之间的数据共享，其数据库中涵盖了数十种常见制药包装材料和SUS组件的可提取物谱图信息。近年来，随着USP和ICH Q3E对累积风险评估要求的明确化，ELSIE的数据格式开始向结构化的毒性终点数据延伸，这为结构聚类方法提供了更高质量的上游数据。
在特征数据库的构建逻辑中，每个结构簇通常包含三层信息：化学结构特征（官能团模式、分子骨架类型）、分析检测特征（典型的质谱碎裂路径、LC保留行为）、毒理学关注特征（PDE默认值、SCT/PCT阈值、敏感终点标注）。当一个新的未知峰进入评估流程时，系统会同时比对这三个维度的特征，进行多标签分类，而非依赖单一参数。
值得强调的是，这套数据库不是静态的。随着新化合物的鉴定数据积累，每个结构簇的边界可以动态扩展，毒性注释也可以根据最新文献进行更新。一些走在前列的实验室已经开始尝试将计算毒理学（Computational Toxicology）工具整合进来，利用QSAR模型为那些完全缺乏实验数据的结构簇提供预测性的毒理学参数。West Pharma和Becton Dickinson等企业在此方向的实践表明，基于专家规则的QSAR预测与结构聚类推断相结合，可以将新化合物的初步风险定性时间从数周压缩到数天。
累积风险评估的结构化支撑
如果说结构聚类在单个化合物评估中提供的是效率工具，那么在累积风险评估（Cumulative Risk Assessment, CRA）中，它提供的则是方法论框架的底层支撑。
EU GMP Annex 1修订版以及ICH Q3E的即将落地，正在推动行业从"单化合物叠加"的粗放式累积评估，走向"机制导向"的精细化CRA模式。传统的做法是：将所有被鉴定化合物的PDE值求和，与安全阈值进行比较。这在逻辑上简单直接，但忽略了不同化合物之间可能存在的毒性机制重叠、代谢通路交叉以及协同效应。
结构聚类为CRA提供了一种结构化的分组基础。在Nelson Labs的三阶段框架中，12个CoC类别本身就代表了对潜在毒性机制的初步分组——同属一个结构簇的化合物，往往具有相似的毒性靶器官和作用机制，因此在进行累积风险评估时，将它们作为一组进行联合暴露分析，比简单加和更有科学依据。
举一个实际的例子。在一项涉及生物制品与一次性培养系统相互作用的研究中，评估团队发现了多种来自聚氨酯管路的提取物，包括数种芳香胺类化合物和一种未完全确认的聚合物降解产物。通过结构聚类分析，芳香胺类化合物被归入"胺类降解产物"结构簇，该簇在已有的E&L安全评估数据中显示出与肝脏代谢酶相互作用的潜在风险。基于这一推断，团队调整了CRA的策略，对该结构簇内的化合物进行了联合暴露评估，而不仅仅是将它们与其他非相关化合物进行线性叠加。结果显示，如果仅做简单加和，该批次的累积风险在可接受范围内；但联合评估揭示了代谢竞争效应的潜在放大风险，这一发现直接影响了后续工艺变更决策。
当然，累积风险评估中的协同效应量化仍然是一个前沿课题，目前尚缺乏公认的定量模型。结构聚类在此的价值，是提供了一种系统化的"分组假设"工具——它让评估团队能够提出更精确的科学问题，而不是在数十种结构迥异的化合物中随机配对检测。
数字化与AI的深度介入
2026年E&L峰会上，"Digitalization & AI Modeling"成为最受关注的主题板块之一，这并非偶然。结构聚类方法论天然适合与机器学习技术结合——本质上，它就是一种基于化学结构特征的分类任务。
Instem等计算毒理学软件提供商正在探索将结构聚类引擎嵌入到E&L数据管理平台中。一个典型的应用场景是：实验室的LC-HRMS系统产生原始数据文件，经过峰检测和特征提取后，未知峰的质谱特征数据被推送至云端的结构聚类引擎；引擎基于预先训练的特征匹配模型，返回一组候选结构簇及其置信度评分；评估人员在查看结果后，可以进一步结合实验条件信息（提取溶剂、温度、时间）进行人工校正和最终分类。
B. Braun Melsungen和Baxter Healthcare等在SUS应用方面有深厚积累的企业，已经开始试点将这类集成方案嵌入到其供应商质量管理流程中。通过对供应商提供的E&L报告进行批量结构聚类分析，这些企业可以在更短时间内完成供应商材料的横向比较——哪种管路材料的提取物整体风险更低，哪种接头材料的浸出物特征与现有工艺最匹配，这些原本需要数周专家评审才能回答的问题，现在可以在几天内获得初步结论。
但行业对AI介入E&L评估的态度是审慎的。Novartis和Sanofi的药物安全评估团队在多个场合强调，结构聚类推断不能替代实验确证，AI输出的高置信度结果需要经过毒理学专家的人工审核后才能作为正式评估依据。这一立场与USP <1664>修订版中强调的"科学判断优先"原则是一致的。AI是加速器，而不是决策者——这个边界在当前的行业共识中依然清晰。
监管协调的新焦点：ICH Q3E的过渡期挑战
2026年正处于PQRI推荐向ICH Q3E过渡的关键时间窗口。对于E&L从业者而言，这不仅意味着指南文本的更新，更意味着风险评估底层逻辑的调整。
PQRI的推荐框架建立于2006年，其核心是基于单项化合物安全阈值的评估范式。ICH Q3E（Impurities Assessment for Extractables and Leachables）的出台，则引入了更为系统化的累积风险评估概念，并将毒理学关注阈值（Threshold of Toxicological Concern, TTC）从单一场景扩展到了产品生命周期视角。
结构聚类方法论与ICH Q3E的衔接点，恰恰在于"结构导向的TTC分级"这一核心理念。ICH Q3E提出了按化学类别设定不同TTC限值的方向，这与结构聚类的分类逻辑高度吻合——同属一个结构簇的化合物，基于其已知的毒理学终点信息，可以适用该簇对应的推荐TTC值，而非一刀切的通用阈值。
对于计划在2026-2027年间完成E&L评估项目过渡的企业，结构聚类数据库的建设不只是一个技术选型问题，更是一个合规战略问题。拥有一个覆盖主要E&L相关结构簇的、带有ICH Q3E兼容注释的内部数据库，意味着在新的监管要求正式生效时，企业已经具备了快速调整评估参数和重新分级的能力。
在这个过渡期中，USP <1664>和<1663>章节的持续更新也为结构聚类方法提供了合法性基础。USP在2025-2026年间提出的章节扩展提案中，明确提到了对非靶向分析方法和结构推断技术的认可，这与结构聚类方法论的技术路线一致。
从方法论到实践：伯朗氏实验室的整合路径
作为长期深耕药包材与制药耗材E&L研究的实验室，伯朗氏在实践中观察到结构聚类方法论对项目效率的实质影响。在我们执行的多个可提取物与可浸出物研究项目中，将结构聚类纳入工作流程后，从样品检测到初步风险评估报告的周期缩短了约30%至40%——这一改善主要来源于未知物优先排序效率的提升和评估团队响应速度的加快。
具体来说，伯朗氏在药包材相容性研究项目中，引入了基于结构簇的风险分级矩阵。该矩阵将常见的药包材提取物归纳为若干核心结构簇，每个结构簇对应明确的初步关注等级和推荐确证策略。例如，对于玻璃西林瓶的硅化处理层相关提取物，团队建立了"硅氧烷降解产物"结构簇，将该簇内化合物的初步评估响应时间从逐个查询的7至10个工作日压缩至批量处理的2至3个工作日。同时，对于该簇内PDE值明确且风险较高的化合物，团队优先安排标准品确证和正式毒理学评估，确保高风险项目不被流程效率优化所掩盖。
在一次性生产组件测试和生物制品包装验证领域，伯朗氏也在积累面向SUS组件供应商的结构化提取物谱库。通过持续地将检测数据转化为结构簇维度的标准化注释，我们逐步构建起一个兼具广度和深度的内部特征数据库。这一数据库不仅服务于单个项目的风险评估，也为客户提供跨供应商、跨批次的横向比较分析能力。
一个值得分享的案例是：某生物制药企业在评估三款不同供应商提供的一次性细胞培养袋时，遇到了提取物谱图差异较大的问题。传统的评估方式是针对每个供应商单独进行完整的风险评估，流程冗长且难以横向对比。伯朗氏通过将三款产品的提取物数据进行统一结构聚类分析，快速定位了各产品的核心风险簇和差异性风险因子，最终在一份整合报告中呈现了清晰的横向比较矩阵，帮助客户在两周内完成了供应商决策。
风险评估效率的下一程
结构聚类方法论的本质，是将分散的化学个体信息，整合为结构化的风险知识体系。这与整个制药行业向数据驱动决策转型的趋势一脉相承。当E&L评估从依赖个人经验和零散文献，转向依赖系统化的结构簇数据库和经过验证的推断算法时，评估结论的一致性和可审计性都会得到显著提升。
当然，这套方法论的成熟还需要时间。特征数据库的跨实验室互认、QSAR预测与实验数据的一致性验证、监管机构对结构推断结论的接受度——这些环节都还在发展中。但从行业会议的讨论热度、头部企业的试点投入以及监管框架的明确趋势来看，结构聚类已经成为E&L领域不可忽视的方法论方向。
对于正在筹划E&L能力建设或流程优化的团队，伯朗氏建议从三个层面推进：第一，建立内部结构簇分类框架，基于行业已有的CoC分类方案和自身产品线特点进行定制化扩展；第二，积累带有结构注释的E&L检测数据，将每一次鉴定经验转化为数据库的增量；第三，培养兼具分析化学和计算毒理学视角的复合型人才，这是结构聚类方法能否真正落地的关键瓶颈。
当风险评估不再是一场对未知的恐慌，而是一次有组织、有结构的知识调用——这或许才是E&L领域真正进入成熟期的标志。
免责声明： 本文基于公开行业会议信息及行业通用技术实践编写，所涉及的企业案例和数据引用均来自可追溯的公开来源，具体项目实践描述经匿名化处理。文中涉及的方法论建议旨在提供行业视角参考，不构成法规合规建议。具体E&L评估策略的制定应依据产品特性、适用法规及最新监管指南进行专业判断。
参考来源：
- 6th Annual Extractables & Leachables Summit 2026, Uventia. https://www.uventia.com/event/6th-annual-extractables-leachables-summit-2026/
- Pharma ED Extractables & Leachables Summit 2026, Nelson Labs/Sotera Health. https://www.nelsonlabs.com/events/pharma-ed-extractables-leachables-summit-2026/
- USP Proposals for Extractables & Leachables, GMP Compliance. https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/usp-proposals-for-extractables-leachables
- Extractables and Leachables: EU GMP Annex 1 Contamination Control, West Pharma. https://www.westpharma.com/blog/2026/february/extractables-leachables-eu-gmp-annex-1-contamination-control
- Extractables and Leachables Webinar Series, Smithers. https://www.smithers.com/resources/2026/february/intro-extractables-leachables-webinar-series
- PDA Extractables and Leachables Training Course 2026, PDA. https://www.pda.org/global-event-calendar/event-detail/2026-extractables-and-leachables-spring-edition