一家专注于口溶膜制剂的制药企业在完成所有已知组件的E&L研究后，在注册申报阶段被要求补充"标签迁移评估"——他们此前完全未意识到这个盲区存在。产品已上市，更换标签意味着重新备案。耽误了整整8个月。
这不是孤例。在与国内数十家制药企业的E&L合作中，伯朗氏观察到，标签迁移是出现频率最高的评估缺失项之一——据PQRI/IPEC等国际行业组织估算，次级包装相关E&L问题在整体E&L问题中占有相当比例，但实际开展过系统性标签迁移研究的企业远低于这个比例。
本文将系统梳理标签迁移的发生机制、评估要点，以及制药企业应对这一风险的核心策略。
一、标签迁移是如何发生的
两个界面，一个风险
标签迁移涉及两个关键界面：标签-空气界面和标签-包装界面。可提取物从标签沿两个方向迁移——透过初级包装向药品迁移，或挥发进入周围环境。
这个过程在大多数时候是不可见的。药品企业在进行E&L研究时，注意力通常集中在与药品直接接触的组件（直接接触组件），如西林瓶胶塞、预灌封注射器的 plunger、输液袋膜材。但标签与药品之间隔着一层初级包装，属于"间接接触组件"。监管机构的立场正在收紧：仅直接接触药品的组件才需要评估可浸出物风险——这个辩护理由正在失效。 越来越多的审评意见明确要求提供次级包装组件的E&L评估依据。
根本原因在于：许多塑料基初级包装的阻隔性能是有限的。高温灭菌、长期储存、大表面积/体积比等条件，均可导致间接接触组件成为可浸出物的重要来源。
决定迁移程度的四个变量
储存时间和温度是首要变量。保质期越长、高温暴露越频繁，迁移风险越高。终端灭菌（121°C，15分钟）可使标签油墨中增塑剂的迁移速率显著提高（代表性数据区间为10-20倍，具体倍数因油墨配方和包装材质而异）。这不是理论推算，而是来自提取研究中的实际数据对比。对于需要高温灭菌的水针剂型，标签迁移是不可忽视的风险项。
初级包装材料的阻隔性能同样关键。玻璃和金属的阻隔性优异，有机小分子几乎无法渗透。但聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、增塑PVC等塑料材料的阻隔性能有限，其中增塑PVC尤需关注——其增塑剂含量通常≥20%，对有机分子具有强吸附作用。这种吸附并非单向保护：迁移进入PVC基质的可提取物可能被"锁定"在内壁，但如果配方中含有能竞争性吸附的成分，已吸附的化合物也可能被置换释放。同时，PVC对药物活性成分的吸附（药品-包材相容性问题）也需要一并评估。
包装规格直接影响风险梯度。小规格包装的单位体积接触表面积远大于大规格。以5mL安瓿瓶与50mL西林瓶为例，前者的表面积/体积比约为后者的3倍，而如果是塑料安瓿或滴眼剂小瓶（≤3mL），这个比值可以高达5-10倍。这意味着，同一批次标签迁移物质，在小规格包装中的浓度积累可能显著更高。
油墨和粘合剂配方是迁移物的源头。含增塑剂的油墨体系、UV光引发剂残留、单体未完全反应——这些成分构成主要的E&L风险来源。
二、标签迁移研究的设计方法
层级递进的研究策略
一个完整的标签迁移研究通常分三个层级推进：
第一层级：提取研究（Extractables Study）。使用加速溶剂提取（ASE）或强化的温度/时间条件，系统识别标签、粘合剂中所有可能迁移的化合物。这一步的目的是建立完整的"候选人名单"。分析技术通常需要GC/MS（覆盖挥发性及半挥发性有机物）和LC-MS/MS（非挥发性化合物、极性物质）联用，单一技术无法覆盖所有化合物类型。
第二层级：浸出研究（Leachables Study）。在实际储存条件或加速稳定性条件（通常40°C/75%RH）下，检测实际制剂中的可浸出物。与提取研究不同，浸出研究使用的是真实药品配方和实际包装，条件更接近真实使用场景。
第三层级：安全性评估。对检出的可浸出物计算PDE（允许日暴露量）或采用SCT（安全性关注阈值）/TTC（毒理学关注阈值）方法，确定各化合物的安全性边界。
需要特别说明的是，提取研究和浸出研究并非简单的"包含关系"。有些化合物在提取研究中用强溶剂可以检出，但在实际浸出条件下因溶解度或分配系数差异，可能不会被检出；反之亦然。提取研究是必要条件，而非充分条件。
DEHP、ITX、BHT：三类典型高风险化合物
DEHP（邻苯二甲酸二辛酯）是增塑PVC标签和油墨中最常见的增塑剂来源。其口服给药的PDE为0.023 mg/kg/day（据ICH Q3D(R1)附录II），但这并不意味着"低于这个量就安全"——DEHP的毒性具有给药途径依赖性，吸入和肠道外给药的PDE更为严格。值得注意的是，邻苯二甲酸酯是一个大家族，DEHP、DINP、DIDP等不同化合物的毒性特征和PDE值差异可达数十倍。笼统地说"增塑剂有毒"是片面的，必须逐个化合物评估。
ITX（异丙基噻吨酮）是UV固化油墨中最常见的光引发剂之一。已有多个药品包装相关的ITX浸出案例被监管机构引用。ITX的皮肤给药SCT值为0.05 μg/day——这个数值极低，意味着即使痕量检出也可能引发监管关注。
BHT（2,6-二叔丁基对甲酚）作为抗氧化剂广泛存在于印刷油墨和粘合剂中，已知多个浸出物超标案例与其相关。
三、低迁移标签的设计原则
一个常见的内部矛盾
在讨论低迁移标签设计之前，必须澄清一个在行业中被反复误解的逻辑链：UV固化油墨是低迁移方案，但UV光引发剂ITX是已知高风险化合物——这两句话都对，但简单并置会造成认知混乱。
UV固化的核心优势在于：固化后油墨的分子量显著提高，小分子渗透性降低。这个逻辑本身是成立的。
但如果固化不充分——光引发剂转化率未达标准——未反应的单体和残余光引发剂反而成为比传统溶剂型油墨更高的E&L风险源。这是一个工艺验证问题，而不是UV油墨本身的原罪。
正确的工程实践是：UV固化油墨的低迁移性必须建立在充分的固化工艺验证之上。具体要求是光引发剂转化率>99%，且需通过提取研究+GC/MS筛查加以确认。
六项设计原则
1. 油墨选择：食品级/药品级配方优先
优先选用明确声明为食品级或药品级的油墨，避免使用含高风险添加剂的传统工业配方。含邻苯二甲酸酯类增塑剂的油墨应尽量避免，或在选型阶段即开展提取研究评估。
2. 粘合剂评估：高固含量和交联型优先
低迁移性粘合剂通常具有更高的分子量和更低的可溶出成分。交联型粘合剂在固化后形成三维网络结构，可提取物总量显著低于热熔型或溶剂型粘合剂。
3. 基材选择：低渗透性材料
金属化薄膜、高密度纸基等低渗透性材料可有效降低迁移风险。对于高风险剂型（如吸入制剂、眼科制剂），应优先评估金属化薄膜作为标签基材的可行性。
4. 固化工艺验证：不可省略
UV固化设备需定期校准，固化参数（UV强度、固化时间）需纳入工艺验证。固化不足导致的单体残留是E&L审计中的高频缺陷项。
5. 干燥工艺：溶媒残留同样重要
对于溶剂型油墨，残留溶剂的挥发涉及双重风险：一是溶剂本身的E&L问题，二是未充分干燥的残留溶媒会"携带"油墨中的可提取物加速迁移。
6. 保护涂层：在油墨与初级包装之间建立物理屏障
在油墨层表面涂布保护清漆，可在标签-包装界面建立额外的物理阻隔层。但需要注意：清漆本身也是E&L评估的对象——"用一层新物质替代另一层物质的E&L风险"并不能自动降低总体风险。清漆的提取研究数据应当同时纳入评估。
四、特殊包装形式的差异化考量
增塑PVC：吸附≠安全
增塑PVC常用于大输液包装和某些滴眼剂容器。其高增塑剂含量（≥20%）使其对有机化合物具有显著吸附能力。这个特性带来双重影响：
正面：迁移进入PVC基质的可提取物可能被吸附在材料内部，不易进一步释放到药液中。在某些情况下，这是"自我缓解"机制。
负面：PVC对药物活性成分（API）的吸附是已知的相容性问题——药物被吸附在容器内壁，可能导致有效剂量降低。同时，吸附和解吸是两个方向的过程：如果后续存储条件变化（如温度升高、配方改变），已被吸附的化合物可能重新释放。
因此，在评估增塑PVC包装的标签迁移风险时，需要同时评估可浸出物和API吸附两个维度，两者不可偏废。
塑料瓶与软袋：阻隔性短板
聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）等聚烯烃材料不具有增塑PVC那样的吸附特性，其对小分子有机物的阻隔性能本来就弱于玻璃和金属。对于这类包装形式，标签迁移风险需要与初级包装本身的E&L风险合并评估，不能单独隔离处理。
五、法规要求与供应商信息处理
主要监管框架（已修正误引）
| 法规/指南 | 核心要求 |
|---|---|
| ICH Q3E（Step 2b，2023版草案） | 评估药品包装/给药系统的可提取物和可浸出物，这是E&L领域的核心指导文件。（注：目前处于监管协商阶段，最终要求请以官方最新发布版本为准） |
| USP <1663> | 药品包装/给药系统相关可提取物评估的方法学框架 |
| USP <1664> | 药品包装/给药系统相关可浸出物评估的方法学框架 |
| FDA 21 CFR Part 211 | 药品生产质量管理规范，明确要求对容器/包装系统进行化学安全性评估 |
| EMA GVP Module IVD/GMP附录 | 强调上市后监测中对可浸出物的持续关注 |
说明：此前的版本错误引用了ICH Q3D(R2)，该文件是关于元素杂质的指导原则，与有机可提取物/可浸出物是不同的评估领域，特此更正。
供应商配方信息的获取策略
油墨和标签供应商通常以"商业机密"为由拒绝提供完整组分信息。这是制药企业面临的共性挑战。实践中可行的应对策略包括：
签署保密协议（CDA/NDA）后获取完整组分信息，这是最直接的路径，但需要供应商的配合意愿。
要求供应商提供污染物和降解产物信息，即使不公开完整配方，至少可以获取已知高风险物质的清单。
建立供应商变更通知机制，确保包装材料的任何配方变更能够及时传递到制药企业，以便重新评估E&L影响。
在入厂检验中关注关键质量属性，如油墨的固化度、粘合剂的交联密度等间接指标。
何时需要完整的迁移研究？
并非所有产品都需要在正式储存条件下开展长期迁移研究。风险评估应综合考虑：产品特性（水性 vs 油性制剂、高风险给药途径如吸入或眼科制剂）、包装形式（直接接触 vs 间接接触的标签位置）、已有数据（供应商测试报告、文献数据、行业数据库）。
对于低风险产品，提取研究结合SCT/TTC安全性阈值评估可能已足够满足监管要求。但对于吸入制剂、眼科制剂、以及使用增塑PVC包装的产品，审评机构通常会要求提供完整的浸出研究数据。
六、伯朗氏能为制药企业做什么
在完成一篇技术分析后，我们需要回答一个最直接的问题：谁来做这件事？
伯朗氏团队长期专注于药品接触材料E&L研究，在标签迁移评估领域积累了系统性经验：
全流程服务能力：从标签/粘合剂提取研究设计→浸出研究执行→可浸出物安全性评估，伯朗氏可提供一站式解决方案。
双平台分析配置：GC/MS + LC-MS/MS联用，覆盖挥发性/半挥发性有机物及极性化合物，避免单一技术平台的覆盖盲区。
合规框架对接：研究方案设计依据USP <1663>/<1664>方法学框架，参照ICH Q3E框架，审评数据包格式符合中美欧监管预期。
供应商技术沟通支持：协助制药企业处理供应商配方信息获取问题，提供标准化的技术沟通模板和CDA框架建议。
如果你正在准备E&L研究方案，或在审评中收到了关于标签迁移的补充要求，欢迎与伯朗氏团队联系。我们可以提供基于你具体产品的风险评估方案和报价。
参考文献
- ICH Q3E (Step 2b). Evaluation of Extractables and Leachables in Pharmaceutical Drug Products and Medical Devices. 2023.
- USP <1663> Assessment of Extractables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems.
- USP <1664> Assessment of Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems.
- FDA Guidance for Industry: Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics. 1999.
- Nelson Labs. Packaging Label Migration Studies. https://www.nelsonlabs.com/testing/packaging-label-migration-studies/
- Avery Dennison. Improve Drug Labels with Low Migration Solutions.
