2025年12月，ICH（人用药品技术要求协调理事会）正式发布了Q3E指南——《Extractables and Leachables: Risk Assessment and Control for Pharmaceutical Products》。这一文件从草案到正式发布历时数年，它的落地意味着全球制药行业终于拥有了一份统一的、可操作的E&L（可提取物与可浸出物）风险评估框架。在此之前，制药企业在全球化布局中面临的一个核心困境是：不同监管机构对E&L的要求口径不一，企业往往需要针对同一套材料同时满足FDA、EMA、PMDA、NMPA等多个体系的要求，重复投入，资源消耗巨大。ICH Q3E的发布，正在从根本上改变这一局面。
ICH Q3E的协调逻辑：从碎片化走向统一框架
在ICH Q3E正式发布之前，全球E&L风险评估的监管环境呈现明显的碎片化特征。FDA在USP〈1663〉和〈1664〉中提出了提取物和浸出物评估的科学框架，但在具体执行层面依赖企业自行判断；EMA在2015年发布的塑料包装指南中明确了浸出物安全评估的方法；PMDA则在日本药典框架下有自己的评审逻辑；USP〈665〉和〈1665〉章节在2020年后经历了重大修订，进一步细化了聚合物组件和医疗器具的E&L要求。这种多源头、不同时间节点发布的指南并存的情况，使得跨国药企在注册申报时常常面临“标准不一致但都要满足”的现实压力。
ICH Q3E的核心价值在于它站在了这些已有框架的肩膀上，整合了各主要监管机构的共识，同时填补了此前未被系统覆盖的空白领域。伯朗氏实验室在协助客户进行全球化药品注册项目的过程中，清晰地感知到了这种碎片化带来的实际困扰——一家同时向FDA和EMA提交申请的制药企业，常常需要为同一批次的生产组件准备两份风险评估报告，因为两个机构虽然方法论接近，但在关注化合物阈值、积累暴露评估等细节上存在差异。ICH Q3E的出台，为这类问题提供了一个共同的分母。
从定性到定量：风险评估方法论的系统升级
ICH Q3E中一项重要突破是对风险评估从定性描述向定量分析的系统性推动。传统上，E&L风险评估在很多项目中被简化为“检测到多少化合物，然后查SCT/PDE”的两段式流程。这种方式在面对复杂材料体系时暴露出明显的局限——它无法充分反映真实使用条件下浸出物的动态变化，也无法有效处理多组件累积暴露的情况。
ICH Q3E引入了更为精细的结构化簇分析（Structural Characterization Clustering）方法。这一方法的核心逻辑是：将检出的化合物按化学结构特征进行分类，基于结构-性质关系（SPR）推断同类化合物的毒理学行为相似性，从而在不完全识别每一个未知化合物的情况下对其安全风险做出合理判断。2026年Extractables & Leachables Summit上的数据显示，Nelson Labs基于这一理念定义了12个化合物类别（Compound of Concern, CoC）结构类，覆盖了制药接触材料中最常见的化学物质类型，并在Phase 1至Phase 3的分阶段框架中逐步降低了未知化合物的风险等级。这种结构簇方法已经在多个监管申报项目中得到了FDA和EMA审评员的认可。
从伯朗氏实验室的实践来看，结构簇分析的价值不仅体现在效率提升上，更体现在评估结论的稳健性上。在一项针对生物制品一次性生产组件（Single-Use System）的E&L研究中，我们面对一个包含超过40种未知峰的样本，按照传统方法逐一解析不仅耗时数月，而且部分化合物因含量过低而无法获得足够的质谱信息用于结构推导。引入结构簇分析框架后，我们仅用六周时间就完成了风险等级的初步划分，为客户的后续决策提供了充分的数据支撑。ICH Q3E对这一方法的正式认可，意味着它将从“业界经验”上升为“合规要求”，这对整个行业的方法论选择具有深远的指导意义。
Scope的扩展：谁在影响范围内？
ICH Q3E的适用范围是另一个值得深入讨论的话题。指南明确覆盖了与药品直接接触的包装组件和生产系统，但更重要的是，它对间接接触路径也给出了评估指导。在实际制药生产场景中，药品与某些材料的接触并非一步到位——例如，药物溶液可能先通过一个硅胶管，再进入一个过滤器，最后进入一个一次性生物反应袋。这种“接触链”上的每一个环节都可能是潜在的可提取物来源，而最终的浸出物风险是所有环节贡献的叠加。
ICH Q3E对这种累积暴露（Cumulative Exposure）的评估给出了明确的方法论框架。指南要求申请人在安全阈值计算中，不仅考虑单一组件的贡献，还要评估多组件在不同给药途径下的总暴露量。这一要求对使用大量一次性组件的生物制药企业影响尤为显著。以单克隆抗体生产为例，一条典型的上游生产线可能涉及十余种不同材质的一次性组件——从细胞培养袋、传输管路、过滤组件到最终制剂的包装系统，每一种组件的E&L数据都需要整合进一个统一的风险评估文档中。
2026年FDA发布的指南补充说明中也特别指出，对于生物制品，由于其给药体积大、给药频率高，即使单一组件贡献的可浸出物浓度较低，累积效应也可能构成安全风险。这一立场与ICH Q3E的累积暴露评估要求形成了呼应。伯朗氏在为生物制药客户提供E&L研究服务时，已经将多组件累积评估纳入标准工作流程，并通过自主开发的数据整合平台实现了各组件贡献的可视化呈现。
控制策略：从“测完了事”到“持续验证”
ICH Q3E对E&L控制策略的设计也体现了监管理念的演进。传统上，很多企业的E&L工作止步于“完成提取研究和浸出研究，证明浸出物浓度低于安全阈值”这一步。但ICH Q3E明确提出，风险控制是一个贯穿产品生命周期的持续过程，而非一次性研究。
具体而言，ICH Q3E要求企业建立材料变更控制的管理机制。任何涉及包装材料或生产组件的供应商变更、配方调整或加工工艺变化，都需要触发E&L风险的重新评估。同时，指南鼓励企业建立持续监测策略——这并不意味着每次生产批次都要进行全面的E&L检测，而是通过过程控制点监控（如入料检验、工艺参数控制）和定期的回顾性评估相结合的方式，确保浸出物风险始终处于受控状态。
这一理念与EU GMP Annex 1（2022修订版）对污染控制策略（Contamination Control Strategy, CCS）的要求形成了协同效应。West Pharma的分析指出，EU GMP Annex 1对无菌药品生产中的E&L控制提出了更明确的要求，特别是对于使用塑料组件或弹性体的关键工艺步骤，需要在CCS文档中体现风险评估和控制措施。ICH Q3E的发布为满足这一要求提供了方法论基础。
从实际操作角度看，控制策略的有效性需要数据支撑。Element Materials Technology在2026年E&L峰会上展示的数据表明，在实施了结构化控制策略的企业中，上市后因E&L问题引发的补充申请或召回事件显著低于未实施系统控制的企业。这一对比数据有力地说明了ICH Q3E所倡导的“全生命周期管理”模式不仅具有科学合理性，也具有实际的经济价值。
未知物的处理：从“黑箱”到“分层解构”
在E&L风险评估的实际工作中，未知化合物（Unknowns）的处理一直是最大的技术挑战之一。传统的GC-MS或LC-MS分析常常报告出“未知峰”——这些峰可以积分定量，但无法确定其化学结构。在过去，很多企业采取的做法是假设最坏情况，即按照可疑化合物中安全阈值最低的类别来估算风险，或者干脆选择忽略。这类处理方式在面对严格审评时往往站不住脚。
ICH Q3E对未知物的处理提供了系统化的分级应对方案。指南建议采用“分层解构”策略：首先通过高分辨质谱（HRMS）和数据库检索对未知物进行初步分类，识别其可能归属的化合物类别；然后基于结构-活性关系（SAR）和毒理学专家判断，评估该类别的潜在风险；最后，根据风险等级决定是否需要进一步的分离纯化和确证研究。
这种方法论在2026年的行业实践中已经被广泛采纳。SGS Health Science和Instem在E&L峰会上联合展示的项目案例中，通过引入计算毒理学工具辅助结构簇分类，使未知物的风险评估周期缩短了约40%，同时评估结论的可解释性显著提升。Lhasa Limited的 DerekLite 数据库和毒理学专家知识库在支撑这类评估中扮演了重要角色。
从监管接受度来看，FDA在2025年Q3E指南发布后的审评备忘录中明确表示，对于采用了合理结构簇分析策略的未知物评估，审评团队将接受基于类别推断的风险结论，而不是要求申请人逐一确证每一个未知化合物的结构。这一立场的明确，为企业在实际操作中提供了重要的政策确定性。
对中国制药行业的实际影响
ICH Q3E的正式发布对中国制药行业具有特殊的战略意义。中国药品监管机构NMPA近年来一直在推动与国际标准的接轨。2020年版中国药典四部通则中已经引入了药包材和药用辅料的可提取物与可浸出物研究指导原则，但在系统性和精细度上与ICH Q3E仍存在差距。随着ICH Q3E的正式发布，预计NMPA将在后续修订中逐步向该框架靠拢。
对于正在布局国际化业务的中国药企而言，ICH Q3E的发布是一个明确的方向标。一家以ANDA申请为目标的中国制药企业，在设计E&L研究方案时，可以直接参照ICH Q3E的框架结构来组织数据，不仅能够满足FDA的审评要求，同时也为未来进入欧盟、日本等其他ICH成员市场奠定了数据基础。这种“一套方案，多地申报”的可能性，正是ICH协调带来的核心价值。
但需要正视的是，ICH Q3E也对企业的技术能力提出了更高要求。结构簇分析、累积暴露评估、生命周期管理这些新要求，意味着E&L研究不再是一个可以简单外包的检测项目，而需要企业具备系统性的风险评估能力。伯朗氏实验室在与客户的合作中发现，那些建立了内部E&L技术团队的企业，能够更快地适应ICH Q3E的新要求，因为他们已经在方法论层面做好了准备。
下一步行动：企业应该如何应对
ICH Q3E的正式发布是一个起点，而非终点。对于制药企业而言，当前的首要任务是完成对自身E&L管理体系的对照评估。这份评估应当覆盖以下维度：现有风险评估方法是否与Q3E的结构簇分析框架兼容？材料变更控制流程是否能够满足全生命周期管理的要求？多组件累积暴露的计算是否已经纳入安全阈值评估中？未知物的处理策略是否具有监管可解释性？
对于尚未建立系统性E&L能力的企业，与具有ICH Q3E合规评估经验的第三方实验室合作是一个务实的选项。伯朗氏实验室目前提供的E&L研究服务涵盖从提取研究设计、浸出物检测、结构簇分析、安全阈值计算到申报文档编制的全流程。在过去一年中，我们已经帮助众多制药企业完成了USP〈1663〉/〈1664〉合规评估，并针对ICH Q3E的新要求更新了方法学框架。近期，伯朗氏正在为一家大型生物制药企业的全球申报项目提供E&L风险评估服务，项目涉及七种不同材质的一次性生产组件的累积暴露评估，整个方案设计严格遵循了ICH Q3E的结构化风险评估逻辑。
最后，值得提醒的是，ICH Q3E目前仍处于向各成员机构转化的过程中，具体的执行细则和时间表可能因地区而异。FDA已经将Q3E指南挂网并开放了评论期，预计在2026年内会有进一步的实施指引出台。制药企业在规划E&L研究项目时，应持续关注FDA、EMA、NMPA等主要监管机构的相关更新，同时保持与专业实验室和行业协会（如PDA、ELSIE）的技术交流，确保自身的合规策略始终走在正确的方向上。
免责声明：本文基于公开可获取的行业信息和会议资料整理撰写，旨在提供行业趋势和技术方向的参考性分析。文章中的具体数据、项目案例和监管解读仅供参考之用，不构成法规咨询或合规建议。企业在实际研发和注册申报中应依据最新版的法规文件和官方指南进行操作，并咨询专业法规顾问。
参考来源：
- ICH Q3E Guideline, Assessment and Control of Extractables and Leachables for Pharmaceutical Products, December 2025.
- FDA, Posting of ICH Q3E Guideline on Extractables and Leachables, Lachman Consultants, January 2026.
- 6th Annual Extractables & Leachables Summit 2026, Uventia, March 2026.
- Extractables & Leachables Summit 2026, PharmaEd Resources, April 2026.
- USP 〈1663〉 / 〈1664〉, Pharmaceutical Extraction/Container Closure System Leachables Studies.
- EU GMP Annex 1 (2022 Revision), Manufacture of Sterile Medicinal Products.
- Nelson Labs, Three-Phase Framework for Unknown Compounds Risk Assessment in E&L, 2026.
- West Pharma, Extractables and Leachables in EU GMP Annex 1: Why They Matter, February 2026.