在制药行业，E&L研究一直是药包材和生产工艺组件安全评估的核心环节。传统的风险评估方法需要对每个可提取物、可浸出物进行逐一筛查、鉴定和毒理学评估——这代表一个复杂的包装系统可能产生数百种化合物，逐一评估的工作量和成本让许多企业望而却步。
2026年的行业峰会上，一个新方法浮出水面：结构聚类表征（Characterization of Structural Clusters）。这种方法提出了一种不同的思路——不再逐个评估化合物，而是按结构特征将化合物归类，利用同类物质的毒性数据进行整体风险判断。
这个变化听起来简单，但它触及了E&L风险评估的底层逻辑。结构聚类能否真正替代传统方法？监管机构如何看待这种转变？本文基于2026年E&L峰会的最新讨论，结合行业头部企业的实践案例，尝试给出一个务实的分析。
从“逐个筛查”说起：传统E&L风险评估的现状
要理解结构聚类方法的价值，首先需要看清传统方法的局限。
在传统E&L研究中，典型的工作流程是这样的：首先通过提取实验和浸出实验获得化合物列表，然后使用LC-MS、GC-MS等仪器进行定性鉴定，接着对每个化合物进行定量分析，最后查阅毒理学数据库进行安全评估。这个流程的核心理念是：每个化合物都应该被单独识别和评估。
这种方法的优势在于严谨——理论上不存在“漏网之鱼”。但在实际执行中，问题开始暴露。
一个典型的例子是某企业的一次性生物反应器袋。供应商提供的材料声明列出了约50种可能的可提取物，但实际提取实验中，通过高分辨率质谱检测到的信号超过200个，其中相当一部分是同分异构体或结构类似物。逐一鉴定和评估这些化合物，代表需要建立200多个单独的分析方法、查阅200多份毒理学数据、出具200多页评估报告。
这不是个例。行业咨询机构Safetree Consulting在2025年的一份报告中指出，在典型的E&L研究中，完全鉴定并完成风险评估的化合物通常只占总检测信号的60%-70%。剩余30%-40%的化合物因为响应信号弱、缺乏标准品或毒理学数据不足，被归入“未知物”类别，笼统地使用默认阈值（如SCT/PDE）进行评估。这种做法在监管层面可以接受，但并不能真正回答“这些物质是否安全”的问题。
成本是另一个现实压力。根据Element Materials Technology的市场调研，完成一个完整的一次性生产组件E&L评估项目，包括提取研究、浸出研究、风险评估和报告撰写，行业平均报价在15万至40万美元之间，具体取决于组件的复杂度和产品接触时长。对于需要评估数十种组件的生物制药企业来说，这是一笔不小的开支。
正是这些压力推动了方法论创新的需求。
结构聚类表征：一种分组评估的思路
结构聚类表征方法的核心概念并不复杂：将具有相似化学结构的化合物归为一组，组内成员共享毒理学关注阈值（TCI）或安全阈值。
这种方法借鉴了毒理学领域已有的概念。在传统毒理学中，如果一个化合物的毒理学数据不足，通常会寻找结构类似的化合物的数据进行“read-across”（交叉参照）。结构聚类方法将这个逻辑系统化——在评估之初就将所有检测到的化合物按结构特征分组，然后基于组内最保守的化合物数据来设定整组的安全阈值。
具体操作流程可以概括为以下几个步骤：
– 第一步是特征提取与结构归类。 通过高分辨率质谱（HRMS）获取化合物的精确质量数、保留时间和碎片离子信息，结合数据库比对，将每个检测到的化合物归入特定的结构类别。常见的分类维度包括：芳香族化合物、脂类、聚合物单体及其衍生物、含卤素化合物、金属有机物等。
– 第二步是组内优先级排序。 同一结构类别的化合物可能毒性差异显著，需要根据定量结果、化合物本身的已知毒性信息、监管关注程度（如亚硝胺类）等因素，确定组内需要重点关注的成员。
– 第三步是基于代表物进行风险评估。 选取组内最具代表性的化合物（通常是含量最高或毒性数据最充分的那个）进行完整的风险评估，其安全阈值直接应用于整组。
这个方法的关键假设是：结构相似的化合物，毒理学性质也相似。这个假设在很多情况下成立，但并非绝对。
两种方法的核心差异：效率与保守性的权衡
将结构聚类与传统逐个筛查进行对比，本质上是一场效率与保守性之间的权衡。
– **传统逐个筛查的逻辑是“就事论事”**
每个化合物被单独评估，其安全阈值基于自身数据或最接近的类似物数据确定。这种方法在数据充足时最为可靠，但当面对大量低浓度或数据缺失的化合物时，要么需要投入大量资源补充数据，要么只能采用保守的默认阈值。
– **结构聚类方法则采用了一种“打包处理”的策略**
将所有结构类似的化合物视为一个整体，以组内最具挑战性的成员作为代表设定阈值，其他成员则“搭便车”享受同等的评估结论。这种做法在逻辑上是合理的——如果组内代表物在安全阈值以内，同组的其他物质大概率也是安全的。
但问题在于“大概率”这个词。监管机构、毒理学家和制药企业对这个“大概率”的接受程度并不一致。
支持者认为，结构聚类方法大幅提升了评估效率。以一个包含150种化合物的浸出研究为例，传统方法需要逐一查阅毒理学数据库、建立分析曲线、完成风险评估报告，工作量巨大。结构聚类方法通过自动化的结构归类算法，可以在几个小时内完成分组，再由毒理学家对每个组的代表物进行重点评估，总评估时间可以压缩50%以上。
Lhasa Limited在会上分享的数据显示，他们与Novartis合作的项目中，采用结构聚类方法对一组复杂的医疗器械浸出物进行评估，传统方法需要约120人时完成，结构聚类方法将时间缩短至约45人时，同时保持了风险判断的一致性。
但质疑者关注的不是效率，而是边界情况。结构相似并不等于毒理学性质完全相同。一个具体的担忧是：某些化合物在同一结构类别内，个别成员可能具有特殊的代谢途径或靶器官毒性，而这些特性不能简单地从代表物推断。
此外，结构聚类方法对分析平台的能力提出了更高要求。高分辨率质谱和智能化的结构解析算法是基础——如果前端的化合物识别和归类存在偏差，后端的风险评估就会失准。这对于分析能力有限的中小型企业来说，可能是一个门槛。
监管视角：ICH Q3E留下了多少空间？
任何E&L方法论的变化，最终都需要回答同一个问题：监管机构是否接受？
2024年正式发布的ICH Q3E指南（评估和控制药品研发和上市申请中与给药途径相关的可提取物和浸出物）为这个问题提供了一些参考。
ICH Q3E强调了风险导向的评估原则，明确提出评估资源应优先集中在高风险可提取物和浸出物上。这一表述为结构聚类方法提供了间接支持——指南并未要求对每个检测到的化合物进行同等的评估投入，而是鼓励基于风险判断进行资源分配。
但ICH Q3E的具体表述保持了克制。指南对“安全阈值”的设定方法提供了框架性指导，但对于是否接受结构聚类这种“分组评估”方式，措辞上留有空间，没有明确定性或否定。
USP的立场则更加审慎。在USP <1663>和<1664>的相关讨论中，行业专家注意到USP更强调定性鉴别和定量结果的完整性，对于任何可能降低鉴别深度的替代方法，USP的审评人员通常会要求提供额外的数据支持。
这代表，在当前阶段，结构聚类方法如果用于正式监管申报，企业需要准备足够的理由来解释分组逻辑的合理性，以及代表物选择的科学依据。监管机构不太可能主动拒绝一种更高效的方法，但也不会自动接受——企业需要承担证明的义务。
FDA近期的审评案例中出现了一些接受结构聚类评估结果的迹象。某跨国制药企业在为其生物类似药的一次性给药装置提供E&L数据时，采用了结构聚类的分组方法，FDA在审评过程中并未提出额外质疑。这一案例被Becton Dickinson和Baxter Healthcare的团队在行业会议上引用，作为监管接受度的积极信号。
实践者的经验：从个案看方法论的选择
讨论方法论的优劣，最终还是要回到实践场景。不同类型的项目、不同企业的能力和风险偏好，会导向不同的选择。
案例一：生物制药企业A。该企业需要对三种单抗产品的一次性生产工艺组件进行E&L评估，涵盖袋体、管路、过滤器、连接器等十余种组件。企业内部有专职的E&L团队和分析能力，但在面对供应商材料声明中列出的数百种潜在可提取物时，逐个验证的工作量仍然超出了团队负荷。
最终，该企业采用了结构聚类方法：使用HRMS进行非靶向筛查，对检测到的化合物进行自动归类，由毒理学家对每个结构类别的代表物进行重点评估。评估周期从预期的9个月缩短至5个月，报告顺利通过监管审评。
案例二：医疗器械企业B。该企业的情况有所不同。作为三类医疗器械制造商，E&L评估是注册申报的必要组成部分，而监管机构（特别是FDA和NMPA）对于医疗器械E&L的审评标准相对严格。该企业在早期尝试采用结构聚类方法时，审评机构要求提供每个“未知物”的详细说明，包括结构推测的依据和排除高毒性的证据。最终，企业还是补交了完整的逐个筛查数据，虽然成本增加，但加快了审评进度。
这两个案例说明了一个朴素的道理：方法论的选择不是纯粹的学术问题，而是与监管环境、项目类型和企业的合规策略紧密相关。结构聚类方法在特定场景下可以发挥作用，但它不是万能解药。
伯朗氏的观察：方法论演进中的务实选择
在伯朗氏实验室，我们观察到越来越多的制药企业在E&L评估中开始探索结构聚类方法，但真正的落地实施还需要跨越几道坎。
第一道坎是分析能力。 结构聚类方法的前提是高置信度的化合物识别和自动化的结构归类。这需要HRMS平台、谱图数据库和机器学习算法的支撑。对于许多中小型药企或CDMO来说，这些能力并非现成可用。
第二道坎是毒理学数据。 分组评估的核心是组内代表物的毒理学数据。如果代表物本身缺乏充分的毒理学文献支撑，评估结论的可信度就会打折。这要求企业要么投入资源建立内部毒理学能力，要么依赖外部专业机构的支持。
第三道坎是内部流程和认知。 结构聚类方法与传统方法的差异，不仅体现在技术层面，也体现在项目管理和决策流程上。项目团队、毒理学家、注册事务人员和高层管理者需要对新方法有足够的理解和信任，才能在实际项目中推进应用。
对于正在考虑引入结构聚类方法的企业，我们建议采取分步验证的策略。首先在非注册项目（如早期研发阶段的组件筛选）中试点，积累内部经验和数据；然后选择风险相对可控的项目进行正式注册申报的尝试；最后根据反馈迭代优化，形成适合企业自身情况的方法论体系。
伯朗氏实验室目前已经建立了基于HRMS的E&L非靶向筛查平台，并在部分项目中对结构聚类方法进行了实践验证。我们观察到，对于组件种类多、化合物数量大的复杂系统，结构聚类方法在保证评估质量的前提下，确实可以带来效率提升；但对于高风险产品或监管审评预期严格的项目，传统方法的完整性和可解释性仍然具有不可替代的价值。
结语：方法演进而非非此即彼
回到文章开头的问题：结构聚类表征能否替代传统“逐个筛查”？
答案或许不是简单的“是”或“否”。结构聚类方法和传统逐个筛查，不是相互排斥的替代关系，而是可以互补的两条路径。
对于检测信号明确、毒理学数据充分的化合物，逐个评估仍然是金标准；对于大量低浓度、缺乏独立毒理学数据的化合物，结构聚类提供了一种务实的分组处理思路。两种方法的结合使用，可能是当前阶段最具操作性的选择。
ICH Q3E的核心理念是“风险导向”——将有限的评估资源集中在真正需要关注的风险上。结构聚类方法在某种意义上是这个理念的技术实现：不是对所有化合物一视同仁地投入同等资源，而是基于结构类别和代表物优先级进行差异化处理。
当然，这种理念的落地需要分析技术、毒理学能力和监管环境的共同演进。我们预计，在未来三到五年内，随着HRMS平台的普及和AI辅助毒理学工具的成熟，结构聚类方法在E&L评估中的应用会进一步扩大，但它不太可能完全取代传统的逐个筛查——至少在监管明确接受之前不会。
对于制药企业而言，与其争论哪种方法更“正确”，不如回到具体的项目需求：你的产品风险等级如何？你的评估周期有多紧？你的团队和分析能力处于什么水平？这些实际问题的答案，才是选择方法论的关键依据。
免责声明：本文内容基于行业公开会议信息和文献资料整理，仅供专业人士参考。文中案例已做匿名化处理，具体评估策略的制定应结合企业实际情况和产品特性，并咨询专业机构和监管部门的意见。伯朗氏不对读者自行采用本文方法论产生的合规风险承担责任。
参考来源：
- 6th Annual Extractables & Leachables Summit 2026会议资料，Uventia
- Extractables & Leachables Summit 2026会议资料，Pharma Ed Resources
- ICH Q3E: Evaluation and Control of Extractables and Leachables in Pharmaceuticals (2024)
- USP <1663> Pharmaceutical Extraction Studies / USP <1664> Leachables Studies
- Element Materials Technology市场调研数据(2025)
- Lhasa Limited与Novartis合作项目数据(2025)
- Safetree Consulting E&L行业报告(2025)
