本文讨论了ANDA提交中生产组件相容性研究数据的要求，强调了制造过程浸出物评估的重要性，指出浸出物可能显著影响药品的安全性和质量。文章还列出了E/L数据的常见缺陷，如未涵盖所有接触表面、提取条件与制造过程不相关等，并提出了对提交数据的期望，包括研究方案的充分性、风险评估、使用适当的安全关注阈值（AET）和缓解措施。
制造过程浸出物评估的重要性
- 安全性和质量影响：浸出物可能影响药品的安全性和质量。例如，在蛋白质制剂中，过滤器、管道等的浸出物可能对药品的稳定性有显著影响。
- 材料选择：制药/生物制药制造系统中常用的聚合物材料和组件必须适合其预定用途。
- 法规要求：遵守21 CFR 211.65和ICH Q7 5.11的规定，确保接触药品的设备表面不会改变药品的安全性、特性、效力、质量或纯度。
E/L数据的常见缺陷
- 未涵盖相关接触表面：研究中未涵盖所有与药品直接接触的表面材料。
- 提取条件与制造过程不相关：缺乏提取研究条件与拟定制造过程之间的相关性。
- 缺乏定量提取数据：未提供足够的定量数据来评估提取物。
- 未合理论证高浓度的提取物：提取物水平超过AET但没有提供毒理学数据或浸出物数据，或数据不足。
- 分析程序不足：分析程序不充分，未能适当地检测和定量潜在的浸出物。
FDA对提交数据的期望
- 研究方案的充分性：确保研究方案包括所有与药品直接接触的聚合物表面，如过滤器、管道、聚合物袋/缓冲罐等。
- 风险评估：申请人需要进行充分的风险评估，对超过AET的提取物进行评估，并在最终药品中评估其作为潜在浸出物的风险。
- 使用适当的安全关注阈值：使用基于正确SCT的AET进行评估。
- 缓解措施：对于高于AET的提取物/浸出物，需要适当的过程控制和支持数据，或者提供合理的毒理学评估。
研究方案的充分性
- 全面性：研究方案应包括所有与药品直接接触的聚合物表面，如过滤器、管道、聚合物袋/缓冲罐等。
- 暴露/表面积：使用适当的暴露或表面积，以确保研究结果的代表性。
- 提取条件：对于提取物研究，使用夸大的条件以覆盖最坏情况下的制造条件，如持续时间、温度、模型溶剂等。对于浸出物研究，则使用代表拟议过程的条件。
- 风险评估：进行初步风险评估，以指导研究方法的选择。
高于AET的可提取物
- 进行充分的浸出物研究，以证明在提取物研究中（在夸大的处理条件下）发现的高于AET的可提取物，在最终药品（DP）中，在拟议的生产过程条件下，其水平不会超过安全关注的水平。
或 - 提供毒理学合理化和数据，以证明高于AET的可提取物不会对患者构成风险。
高于AET的浸出物
- 实施适当的过程控制，并有支持数据以将浸出物水平降低到安全关注水平以下。
或 - 提供毒理学合理化和数据，以证明高于AET的浸出物不会对患者构成风险。
或 - 在药品的整个生命周期中控制浸出物杂质
缓解措施
- 提取物：对于在提取物研究中发现高于AET的提取物，需要进行充分的浸出物研究，以证明在最终药品中，这些物质不会超过安全关注水平。
- 合理毒理学评估：如果提取物水平高于AET，需要提供毒理学数据以证明这些物质不会对患者构成风险。
- 生命周期控制：对药品生命周期中的高于AET的浸出物杂质进行控制，确保在整个储存和使用期间，浸出物的水平都保持在安全范围内。
总结
- 风险评估：基于药品配方和过程条件评估制造过程浸出物的风险。
- 全面性：对所有与药品配方直接接触的设备进行提取物/浸出物研究。
- 安全关注：对于高于AET的提取物，需要证明其在最终药品中的存在水平不会超过安全关注水平，或者提供毒理学风险评估和充分的缓解策略。
- 缓解策略：任何高于SCT水平的浸出物都应进行毒理学风险评估，并且应有适当的缓解策略。
Question 3
药品配方中含有20%的乙醇，pH值为6.5，无菌过滤在2-8°C下进行，提取物研究使用的是1N盐酸，pH值为2。以下哪项陈述是正确的。
a. 该提取物研究代表了工艺浸出物的最坏情况。
b. 该提取物研究并不代表工艺浸出物的最坏情况。
答案：b
Question 4
生产组件中管道提取物研究数据显示总非挥发性残留物（NVR）超过了分析评估阈值（AET）。以下哪一步被认为是适当的方式来降低最终药品中潜在管道浸出物的风险。
a. 鉴定和定量总NVR中的各个化合物。
b. 开展浸出物研究，在最终药品中评估几种管道常见的提取物。
c. 开展浸出物研究，在最终药品中评估提取研究中被鉴定的已知提取物。
d. a和c
答案：d
