在生物制药行业，一次性耗材已经成为上游生产工艺的标配。从细胞培养用的培养袋、管道，到过滤用的膜组件、储液袋，这些组件与药液直接接触的时间可能长达数天甚至数周。在这个过程中，材料的可提取物（Extractables）和可浸出物（Leachables）——也就是我们常说的E&L——始终是悬在药品质量与患者安全头上的一把剑。
传统做法中，E&L评估往往被推迟到工艺开发的后期甚至商业化前夕。这种做法在十年前或许还能接受，但随着生物制品市场的快速扩张、一次性技术的广泛应用，以及监管要求的持续加码，延迟E&L评估的代价正在变得越来越大。一次性耗材的全球市场预计将在2026年突破208亿美元，而与之相伴的E&L风险管控，正从“后期补做”转向“研发早期前移”。这一趋势背后，有市场驱动力，有监管压力，更有来自真实案例的惨痛教训。
E&L评估前移的核心驱动力
过去很多制药企业在一次性耗材的选型上存在一个常见的路径依赖：先确定工艺需求，再选择耗材品牌，最后在注册申报前再补一个E&L研究报告。这种“后置式”评估带来的最大问题是，如果到了临床后期甚至上市前才发现某个关键组件的材料存在难以解决的可浸出物风险，企业面临的将是灾难性的决策困境——更换材料意味着重新验证整个工艺，不更换则可能面临监管拒绝。
一个被行业反复引用的教训来自某款抗体药物的商业化阶段。该企业在使用一款主流供应商的储液袋后，发现药液中出现了两种来源于聚乙烯材料的抗氧化剂衍生物，浓度虽低，但已超过了安全性阈值。后续调查发现，这种析出问题与储液袋在特定储存温度下的浸出动力学直接相关，而如果在早期就进行了系统性的提取研究，这个风险是完全可以在工艺开发阶段识别并通过供应商审核机制规避的。最终该企业花费了超过18个月的额外时间和超过2000万人民币的重新验证成本才解决了这个问题。
监管层面，美国药典（USP）在2020年正式发布的USP <665>和<1665>通则，第一次系统性地针对生物制药生产中使用的塑料组件和系统提出了E&L评估的框架要求。而欧盟EMA和中国NMPA的相关指导原则也逐步向国际标准靠拢。2026年的E&L US会议和Pittcon上专门设立的E&L分析短期课程，都将重点聚焦在如何将化学分析与监管要求更紧密地嵌入到产品开发的早期阶段。Element、Resolian、Catalent等国际检测机构的服务介绍中，无一例外地将“从早期开发阶段介入”作为E&L服务的核心定位。
这些信号释放了一个明确的行业趋势：E&L评估不再是药品开发的“附录”，而是工艺开发链条上的必要一环。越早评估，风险发现越早，变更成本越低。
为什么一次性耗材的E&L风险被低估了
一次性生物工艺组件与传统的玻璃瓶、不锈钢容器相比，在材料组成上要复杂得多。一个典型的细胞培养一次性袋子，内层通常由含有多层共挤薄膜的聚乙烯或乙烯-乙烯醇共聚物构成，中层可能有增强纤维或铝箔阻隔层，外层则是耐磨涂层。管道、接头、阀门则涉及硅胶、热塑性弹性体、聚碳酸酯等多种材料。每一种材料在加工过程中都可能引入催化剂残留、脱模剂、颜料、抗氧化剂、增塑剂、交联剂等多种化学物质——这些就是E&L中“提取物”的来源。
与药品包装材料不同，生物制药生产组件中E&L研究的复杂性在于接触条件的极端性。一个生物药液在袋子中可能需要保持37摄氏度的温度、持续数天的暴露时间，同时细胞培养液的pH值偏酸性、含有高浓度盐分和蛋白成分，这些条件会显著加速材料的浸出现象。相比之下，普通的口服制剂包装在室温下的接触条件要温和得多。
另一个容易被忽视的问题是“累积效应”。一个典型的生物制品生产工艺可能涉及十多个不同供应商的一次性组件，每个组件单独检测时可能都满足安全性阈值，但当它们组合在一起时，不同组件释放的化学物质可能在药液中发生协同效应或化学反应，生成新的降解产物。这种场景在传统的单一组件评估框架下很难被发现。某跨国药企在审评一款双特异性抗体的工艺时发现，培养基储液袋和细胞收获袋中的浸出物谱存在显著差异，两者混合后的稳定性样品中检测到了三种此前单袋测试中未报告的未知降解产物。这一发现迫使企业重新构建了整个E&L风险评估矩阵。
前移评估：从“发现问题”到“预防问题”
E&L评估前移的本质，是将风险管理的逻辑从“检测驱动”转变为“设计驱动”。具体而言，这包括三个层面的工作。
第一个层面是供应商材料筛选的前置介入。在研发早期，当企业对某个品牌的生物反应器袋子或储液系统进行可行性评估时，就应该要求供应商提供完整的材料配方信息和已有的E&L数据。USP <1663>通则中对提取研究的设计给出了详细指导，包括提取溶剂的选择（极性、非极性、pH范围）、提取温度和时间的设计、以及分析阈值（AET）的计算方法。但现实情况是，很多供应商提供的Extractables报告往往是为了满足某一类药品的注册需求而设计的，其提取条件未必能代表本企业特定工艺的实际接触条件。伯朗氏实验室在为制药企业提供E&L评估服务时，经常遇到企业拿着供应商报告“照单全收”的情况，但仔细核对提取条件后往往发现，供应商测试用的有机溶剂比例远高于实际工艺中的水基体系，这会导致对某些高沸点、弱极性浸出物的漏检。
第二个层面是早期模拟提取研究的设计。很多企业现在开始在工艺开发阶段就设计一套“加速提取实验”，用比实际工艺更严苛的条件来快速评估材料的浸出倾向。Pittcon 2026的E&L短期课程中专门设置了“如何设计提取研究”的模块，强调了提取溶剂选择、温度持续时间设计以及GC-MS、LC-MS等多种分析技术的组合应用。实践中最有效的策略是采用“阶梯式提取”——先用温和条件捕获高溶解性的浸出物，再用强化条件释放低溶解性但可能具有高毒性的化合物。这种方法能在有限的研发周期内获得更完整的材料风险图谱。
第三个层面是建立企业内部的E&L知识库。一次性的评估结果如果不沉淀下来，就是巨大的资源浪费。优秀的企业会建立自己的材料E&L数据库，记录不同供应商、不同型号的一次性组件在各类工艺条件下的浸出物谱特征。这样在面对新项目时，评估团队可以快速调取历史数据，判断是否存在已知的风险信号，从而决定是否需要启动新的检测项目。伯朗氏在与多家生物制药企业的合作中，协助搭建了适用于企业自身工艺特点的E&L数据库框架，覆盖了从细胞培养到制剂灌装的全部关键接触点，显著缩短了新项目的评估周期。
监管视角下的前移必要性
从监管科学的角度来看，E&L评估前移与FDA近年来推行的质量源于设计（QbD）理念高度吻合。ICH Q8至Q11系列指导原则明确要求，制药企业应当从产品设计之初就系统性地识别和控制关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）。可浸出物对药品安全性和稳定性的影响，恰恰是CQA中不可回避的一部分。
一个值得关注的监管动向是各国药典机构对“未知物”问题的态度变化。传统的E&L报告往往只报告“已鉴定物质”的安全性评估结果，但监管审评员越来越关注“未知物”的毒理学意义。USP在<1663>的修订讨论中提出了“半定量”和“全方法验证”相结合的策略——对于已鉴定的化合物，通过完整的分析方法验证获得可靠的定量数据；对于大量无法快速鉴定的未知物，通过半定量方法估算其总体浓度并与安全性阈值进行比较。Resolian和Catalent等检测机构在其E&L服务介绍中都强调了未知物识别能力的重要性，这已经成为评估一家检测实验室能力的核心指标之一。
对于中国企业而言，E&L评估前移还有一个特殊的紧迫性。随着国内创新生物制品进入全球市场的步伐加快，企业面临的不仅是国内NMPA的审评，还要同时满足FDA、EMA的申报要求。而欧美监管机构对E&L数据的完整性和时间节点要求往往比国内更严格。如果企业在国内研发阶段没有建立系统的E&L评估体系，到了国际申报阶段再临时补做，时间成本和经济成本都将大幅攀升。
实操路径：从理念到落地的关键步骤
对于希望将E&L评估前移的制药企业而言，以下几个实操环节尤为关键。
首先是在早期工艺表征阶段纳入E&L风险评估矩阵。这意味着工艺开发团队和E&L评估团队从一开始就需要协同工作，而不是顺序进行。工艺开发人员需要了解不同组件材料的基本化学特性，E&L评估人员需要深入理解实际工艺的温度、pH、接触时间、搅拌强度等参数对浸出的影响。这种跨职能的协作模式在很多企业内部仍然存在壁垒。
其次是建立分阶段的E&L研究策略。早期可行性研究阶段，可以使用供应商提供的已有数据和文献资料进行初步风险评估，重点关注已知的具有高风险毒理学特征的化合物类别，例如亚硝胺类、邻苯二甲酸酯类、多环芳烃类等。进入工艺确认阶段后，应当启动针对性的提取研究，使用与实际制剂组成尽可能接近的提取体系。这一阶段可以参考USP <665>中推荐的“使用最坏情况条件的提取研究”方法。伯朗氏在为客户提供一次性组件E&L评估时，通常会根据客户的具体工艺条件（细胞培养液配方、制剂处方、储存温度和时长等）量身设计提取方案，而不是套用标准化的检测模板，这样才能确保评估结果真正反映实际使用场景下的风险。
第三是重视供应商质量协议中的E&L条款。USP <665>和<1665>通则对供应商应提供的信息范围做出了详细规定，包括材料配方概要、添加剂清单、加工助剂信息、以及提取研究数据等。企业在与一次性耗材供应商签订质量协议时，应当明确约定上述信息的提供范围和时间节点。这不仅有助于确保评估数据的可获得性，也能在供应商发生材料变更时触发及时的E&L再评估机制。
最后是投资E&L分析能力的内部建设或外部合作。E&L分析涉及GC-MS、LC-MS、ICP-MS等多种高分辨质谱技术，对实验室设备和方法开发能力都有很高要求。Pittcon 2026的课程设计中专门强调了LC-MS和GC-MS在E&L未知物鉴定中的技术挑战与应对策略。对于大多数中小型生物制药企业而言，独立建设完整的E&L分析能力在经济上并不划算，与专业的第三方检测实验室建立长期合作是更务实的选择。伯朗氏实验室提供的E&L检测服务覆盖了从提取研究到浸出稳定性研究全流程，并可根据USP/ICH Q3E框架为客户提供合规性评估报告，帮助企业在一站式服务中完成从样品检测到安全性评估的全部工作。
未来展望
E&L评估的前移趋势不会止步于研发阶段。随着连续制造、封闭系统等新型生物制药生产模式的出现，工艺的复杂性将进一步提升，E&L风险评估的维度也需要相应扩展。例如，封闭系统在设计阶段就应当考虑各组件之间的化学物质迁移可能性，而非像传统做法那样逐个组件独立评估。
另一个值得关注的方向是计算毒理学在E&L安全性评估中的应用。传统的毒理学评估依赖于动物实验数据和流行病学数据，对于大量结构新颖的提取物而言，这些数据往往并不存在。计算毒理学工具（如QSAR模型）正在成为填补这一数据空白的重要手段。EMA和FDA都已开始接受在特定条件下使用计算毒理学数据进行E&L安全性评估，这为早期阶段的风险快速筛选提供了新的技术路径。
在数据互认方面，行业也在推动建立标准化的E&L数据交换格式和数据库共享机制。如果不同企业、不同实验室的E&L数据能够在符合数据治理规范的前提下实现共享，将极大降低整个行业的重复检测负担，推动E&L评估从“每家企业各自为战”走向“供应链协同治理”。
生物制药一次性耗材的E&L评估正在经历一场深刻的方法论转变——从被动的合规检测走向主动的风险设计。对于正在布局创新生物制品管线的企业而言，将E&L评估前移至研发早期，不仅是应对监管趋势的必要举措，更是构建差异化竞争力的战略选择。那些在工艺开发初期就系统性地建立E&L风险管理能力的企业，将在未来更加复杂的市场竞争和监管环境中占据显著的先发优势。
免责声明：本文仅供行业信息参考，不构成任何技术或法规咨询建议。具体E&L评估策略应结合企业实际情况和产品特性，在专业人员的指导下制定。
参考来源：Pittcon 2026 Short Course: Chemical Analysis of Pharmaceutical and Food Packaging (Extractables and Leachables Analysis)；USP <665>, <1663>, <1664>, <1665>；Element Life Sciences – Extractables and Leachables Testing；Resolian – Extractables and Leachables Analytical Sciences；Catalent – Extractable & Leachable (E&L) Services；MarketsandMarkets – Single-use Bioprocessing Market Trends 2026；Grand View Research – U.S. Single-use Bioprocessing Market Industry Report
