2025年，ICH Q3E终于从概念走向现实。这份名为《可提取物与可浸出物评估》的指南，从起草到最终版本，经历了近八年的行业讨论与修订。对于制药行业而言，这不是一次普通的法规更新，而是一次E&L评估框架的体系性重构。
全球市场正在加速适应这一变化。2026年4月在美国罗德岛召开的Extractables & Leachables Summit，议题清单的第一条就是“ICH Q3E过渡实施”。同月，PDA（注射剂协会）春季培训课程也将ICH Q3E列为首要模块。行业对这份指南的关注度，远超一份技术指导文件应有的热度。
为什么会这样？因为ICH Q3E正在从根本上改变“如何判断一个包材或组件是否安全”的底层逻辑。从检测策略到风险评估路径，从累积暴露评估到生命周期管理，所有环节都在被重新定义。
从PQRI到ICH Q3E：评估逻辑的根本转变
要理解ICH Q3E的影响，首先要弄清楚它与上一代框架的本质差异。
过去十年，制药行业在E&L领域主要依赖两套参考体系：美国产品质量研究所（PQRI）2006年发布的推荐做法，以及各监管机构陆续出台的局部指南。PQRI的框架以“提取物研究”为核心，通过极端溶剂条件下的提取实验，穷举材料中可能释放的所有化合物，再基于这份“ worst-case”清单进行可浸出物评估。
这套逻辑的核心假设是：提取物清单包含了所有可能迁移到药品中的物质。提取实验做得越充分，风险评估就越可靠。
ICH Q3E没有抛弃这一逻辑，但它增加了一个至关重要的新维度——使用条件相关性。
具体而言，ICH Q3E引入了“接触场景分级”（Contact Scenario Categorization）的概念。指南要求根据药品与材料的实际接触条件——包括接触时间、温度、接触介质性质（水性、脂性、酸性等）、以及最终给药途径——来确定提取实验的边界条件。这意味着，一个在37°C水性环境中接触72小时的输液袋，与一个在-20°C冷冻储存两年的小瓶，在提取实验设计上可能遵循完全不同的策略。
“提取物的产生不应脱离实际使用场景”这一点听起来直观，但在实践中意味着大量现有检测方案需要重新审视。以常见的生物制品为例，单抗类药物通常在2-8°C冷藏条件下稳定储存，给药周期可能持续数月甚至数年。按照ICH Q3E的要求，长期低温柔和条件下的浸出模式，与加速提取实验的严苛条件之间，如何建立合理的关联性，是每个项目都需要回答的问题。
此外，ICH Q3E明确了评估终点与评估方法的区别。在这份指南中，“评估”涵盖了毒理学风险评估、安全性阈值设定、以及PDE（允许日暴露量）推导等多个层面，不再将“完成提取物检测报告”等同于“完成E&L评估”。这一区分对监管期望产生了深远影响。
累积暴露评估：从单点到全景
如果说ICH Q3E有什么让行业最为头疼的变化，累积暴露评估（Combined/Cumulative Risk Assessment）首当其冲。
传统做法中，E&L评估通常以单个组件或单个接触场景为单元进行。制药企业分别评估西林瓶胶塞、铝盖、 syringe托盘和给药装置中的可浸出物，各自与PDE进行比较，如果每项都合格，整个产品就被认为通过。
ICH Q3E要求将视野扩展到患者在整个治疗周期中的累积暴露量。患者从第一次给药到最后一次给药，经由多种给药装置和包装组件，可能接触到数十种不同的可浸出物。这些物质在体内的暴露是叠加的——不是各自独立地与安全阈值比较，而是综合评估它们对人体的整体影响。
2026年Extractables & Leachables Summit上，“Cumulative E&L Effects and Combined Risk Assessment”被列为独立议题。多位演讲嘉宾的讨论都指向同一个挑战：累积评估在方法论上尚无统一标准。目前行业实践中较为常见的是按给药途径分组评估，即所有通过同一给药途径进入人体的可浸出物，先汇总其暴露量，再与该途径的总体允许暴露阈值进行比较。但具体的汇总方法、加权方式，以及不同化合物毒性叠加效应的处理，至今仍是行业讨论的焦点。
值得注意的是，EMA对累积评估的关注早于ICH。EMA在多项指南中已明确要求对吸入制剂的累积暴露进行评估。ICH Q3E将此要求扩展到了所有剂型。对于同时使用多个组件的复杂给药系统——例如预充式注射器配合输液管路——或者需要长期输注的生物制品，累积评估的工作量可能成倍增加。
从实际操作角度，累积评估的前提是建立完整的组件清单与接触路径映射。这要求制药企业在项目早期就将E&L评估纳入整体药品开发流程，而非在商业化阶段才作为合规补充。一家全球排名前十的制药企业曾在内部审计中发现，其某款注射剂产品的组件清单仅覆盖了直接接触药品的部件，而辅助给药装置和操作器具的接触信息大量缺失。补全这份清单并重新进行暴露评估，前后耗时超过18个月。
结构聚类分析：风险评估的新工具
在ICH Q3E的框架下，有一个技术方向值得特别关注——结构聚类分析（Characterization of Structural Clusters for E&L Risk Assessment）。
传统E&L风险评估依赖化合物的逐一鉴定与单独评估。当提取物清单包含数十甚至上百种化合物时，每种化合物都需要检索毒理学数据、推导或引用PDE值、进行比较分析，工作量巨大，且对于那些缺乏毒理学数据的化合物，处理方式往往不清晰。
结构聚类分析提供了一种不同的思路：基于化合物结构特征进行分组，共享毒理学关注点和评估策略。分子量相近、官能团相似、毒理作用机制相同的化合物被归入同一个“结构簇”，该簇内的所有成员可以共用毒理学评估结论，只要整体暴露量在安全范围内，无需逐一证明。
这一方法在理论上与ICH Q3E鼓励的“基于风险”和“科学驱动”的评估理念高度契合。在实践中，SGS Health Science、Instem、Lhasa Limited等公司在2026年E&L峰会上都展示了结构聚类分析的应用案例。Lhasa Limited作为毒理学数据库和评估工具领域的知名机构，其有限性和阈值（Threshold of Toxicological Concern，TTC）方法论为结构聚类提供了重要的数据基础。
不过，结构聚类分析在监管层面尚未获得完全统一的可接受性。不同监管机构对“簇内推断”的接受程度不同，个别审评人员仍倾向于要求对关键化合物进行独立评估。企业在采用这一方法时，需要充分记录类比推理的依据，并与监管机构保持早期沟通。
吸入制剂与特殊给药途径的特殊考量
在ICH Q3E的框架下，不同给药途径的安全关注程度存在显著差异。其中，吸入和鼻用制剂是监管关注度最高的领域之一。
EMA早在2018年就发布了吸入和鼻用制剂的包材质量指南，对可浸出物的评估提出了极为详细的要求，包括局部毒理学终点的评估（如肺部和鼻腔黏膜刺激）、以及长期暴露条件下的安全边界。ICH Q3E在此基础上进一步明确，吸入制剂的E&L评估需要考虑局部暴露与全身暴露的双重评估路径，这与传统的仅关注全身毒性的口服或注射制剂有本质区别。
此外，局部用药的浓度阈值问题也引发了行业讨论。对于直接作用于局部组织（如肺部、眼睛、鼻腔）的可浸出物，即使其全身暴露量远低于PDE，在局部的实际浓度仍可能引发安全性问题。ICH Q3E对此的立场是：评估应基于实际给药部位的暴露情况，而非仅依赖全身动力学数据。但具体的局部安全性阈值如何设定，目前仍依赖各企业的科学判断和监管沟通。
免疫毒理学和致敏风险评估是另一个快速发展的子领域。在2026年的E&L峰会议程中，“Immunotoxicology & Sensitization Risks”被单独列出。对于长期使用的高端生物制品，以及需要反复给药的器械组合产品，化合物的免疫原性风险正成为审评关注的重点之一。
一次性生产系统的合规挑战
说完评估框架本身，让我们把目光转向E&L评估的最主要对象之一——一次性使用系统（SUS）。
全球单次使用生物加工市场规模正在高速扩张。据市场研究机构预测，到2033年该市场规模将超过54亿美元，年复合增长率接近20%。生物制药行业对一次性袋、管路、滤器等组件的依赖程度持续加深，与之相伴的E&L合规压力也在同步放大。
与传统的玻璃瓶和胶塞不同，一次性系统由多种聚合物材料组成，供应商更迭频率高，批次间材料一致性控制难度大。更重要的是，一次性系统的使用场景涵盖细胞培养、过滤、储存、传输等多个工艺步骤，接触的药品形态从细胞培养液到原液再到最终制剂，时间跨度从数小时到数月不等。
按照ICH Q3E的要求，对一次性系统的E&L评估需要覆盖其全生命周期中的每个接触阶段。每个阶段的浸出条件不同，浸出物质的种类和量也可能存在差异。制药企业面临的挑战不仅是“如何测”，更是“如何管理供应商提供的数据质量”。
在行业实践中，制药企业采用供应商数据包（Vendor Data Package）是一种常见做法。供应商提供其材料的提取物研究数据，制药企业在此基础上结合自身工艺条件进行风险评估和必要的补充研究。但ICH Q3E的实施可能会对供应商数据包的完整性和可用性提出更高要求。当指南明确强调“使用条件相关性”时，供应商提供的通用提取物报告是否足以支持特定工艺场景下的风险评估结论，将变得更加关键。
伯朗氏实验室在与国内生物制药企业的合作中观察到，越来越多的企业开始要求其一次性系统供应商提供符合ICH Q3E框架的E&L数据包，而不满足于单纯的提取物清单报告。供应商的配合意愿、数据提供的速度和质量，正在成为企业选择供应链合作伙伴的重要考量因素。
数字化与AI建模：效率革命的萌芽
ICH Q3E带来的工作量增加，正在推动行业寻找技术解决方案。数字化工具和AI建模是其中最受期待的方向之一。
毒理学数据的检索、整理和评估报告的生成是E&L评估中劳动密集度最高的环节之一。一份完整的E&L评估报告可能涉及数百种化合物的数据整理、结构分类、PDE推导和比较分析，全流程手动操作耗时数周。
2026年E&L峰会上，“Digitalization & AI Modeling in E&L”被列为专题讨论。Instem、Prinzing等公司正在开发基于机器学习的E&L评估平台，目标是实现从提取物数据输入到最终评估报告输出的半自动化甚至全自动化流程。这些平台的底层逻辑包括：基于化合物结构的TTC自动计算、已知毒理学数据的智能检索和映射、以及评估结论的标准化输出。
然而，数字化工具的应用边界目前仍有争议。ICH Q3E明确指出，评估应基于充分的科学判断，而非机械地依赖工具输出。AI建模在数据丰富度较高的化合物上表现较好，但对于结构新颖、缺乏历史数据的化合物，模型的预测可靠性仍有待验证。此外，监管机构对AI生成评估结论的接受程度尚不明朗。
在可预见的未来，人机协作模式可能更为现实：AI工具承担数据检索、结构聚类和初步筛选等重复性工作，资深毒理学评估人员负责关键化合物的独立审查和结论把关。
PFAS与新兴材料风险
全氟和多氟烷基物质（PFAS）的E&L风险评估是近年来的另一个热点议题。
PFAS化合物具有优异的耐水、耐油和化学稳定性，广泛存在于密封件、涂层和聚合物材料中。然而，这类化合物的环境持久性和人体潜在毒性已引起全球监管机构的高度关注。2026年E&L峰会议程中，“Advanced PFAS Detection & Migration Studies”被单独设立，聚焦于高灵敏度检测方法和迁移行为研究。
ICH Q3E并未针对PFAS制定专门章节，但其通用的风险评估框架完全适用于PFAS化合物的评估。对于制药企业而言，更紧迫的合规压力来自各地区正在推进的PFAS专项管制。欧盟化学品管理局（ECHA）已启动对PFAS在食品接触材料和医药包材中使用的限制评估。制药企业需要关注其供应链中是否存在含PFAS材料的组件，并评估相关的迁移风险。
与PFAS类似，下一代聚合物和低提取物材料的E&L评估也是行业关注的创新方向。新型聚合物材料通常提取物谱更简单、提取量更低，但这并不意味着不需要评估。恰恰相反，当提取物数量减少时，每种检测到的化合物都需要更严格的关注，因为它们更容易被忽视。
制药企业的行动路线图
说了这么多变化，制药企业到底应该如何应对ICH Q3E带来的合规重构？我们从行业实践中提炼出以下关键行动方向。
第一，启动差距分析。 对照ICH Q3E的要求，系统梳理企业现有E&L评估方案的覆盖范围。核心关注点包括：现有提取物研究方案是否考虑了实际使用条件、是否覆盖了所有接触组件、是否建立了累积暴露评估能力。对于生物制品企业，尤其需要关注储存条件和给药周期对浸出模式的影响。
第二，重新审视供应链管理策略。 ICH Q3E强调使用条件相关性，这意味着企业对供应商E&L数据的依赖模式需要升级。在伯朗氏实验室的实践中，我们建议企业建立供应商E&L数据包的质量标准，明确要求供应商提供的研究报告需覆盖特定接触场景，而非仅提供通用提取物清单。同时，与关键材料的供应商建立早期沟通机制，确保数据质量符合新指南的期望。
第三，建立累积暴露评估能力。 这是最具技术挑战性的行动项。累积评估需要整合来自多个组件的浸出数据、明确给药途径和暴露时长，并建立合理的汇总评估方法。企业可以选择内部能力建设，也可以借助外部专业机构。但无论哪种路径，都需要尽早开始方法论探索，因为累积评估的结论直接影响药品的注册时间线。
第四，关注分析方法的前沿发展。 ICH Q3E并未规定具体的检测方法，但对方法的灵敏度和覆盖度提出了更高期望。超灵敏动态顶空GC-MS/MS用于检测挥发性亚硝胺类化合物、LC-MS高分辨质谱用于非挥发性提取物的全面筛查，这些技术正在成为E&L研究的标配。企业在评估自身检测能力时，需要考虑是否具备检测至亚ng/g水平的方法，以及是否能覆盖从挥发性到非挥发性、从有机物到金属元素的全谱分析。
第五，将E&L评估纳入产品生命周期管理。 ICH Q3E明确要求E&L策略覆盖产品的全生命周期，从早期开发到商业化生产再到变更管理。这不仅是一个合规要求，更是一个质量管理效率的提升机会。当E&L评估在产品开发早期就被纳入考量，关键组件的选择、工艺参数的优化、以及供应商的锁定都可以更加科学和高效。
结语
ICH Q3E的实施不会是平静的过渡。这份指南重新定义了E&L评估的基本假设、扩展了评估的边界、提高了对科学判断的要求。对于已经在E&L领域深耕多年的企业，这是一次能力升级的机会。对于刚刚建立基础合规体系的企业，这是一次补课与重建的压力。
但无论处于哪个阶段，有一点是明确的：E&L评估已经从一个相对边缘的质量控制环节，成长为药品安全性评价的核心组成部分。随着生物制品、复杂给药系统和个性化药物的快速发展，材料化学安全性的重要性只会持续增加。
准备好迎接ICH Q3E的企业，不仅是在应对一次监管变化，更是在建立一种面向未来的竞争能力。
免责声明：本文内容基于截至2026年初的公开行业信息和会议资料整理，旨在提供行业趋势和专业讨论，不构成法规遵从建议。具体实施方案请结合企业实际情况并咨询专业法规顾问。伯朗氏不对因直接或间接使用本文信息而产生的任何决策或结果承担责任。
