关联审评深度推进，药包材企业如何把握登记备案的关键窗口期

引言

2016年以前，国内药包材监管长期沿用注册批准制度，国家食药监局对每个药包材产品单独核发注册证。2016年9月，原国家食药监总局发布药包材和药用辅料关联审评审批的公告（2016年第134号），正式宣告这一制度成为历史。此后，关联审评制度历经2017年国务院42号文、2019年新《药品管理法》以及2020年版《药品注册管理办法》的持续完善，逐步建立起以药品上市许可持有人为责任主体、药包材企业依法登记、药品监管部门统一技术审评的全新框架。眼下这一制度已深度运行近三年，大量药包材企业正在经历登记备案的紧迫窗口期——能否顺利完成登记、登记信息能否经得起动态核查，将直接决定企业的市场准入资格。

一、关联审评制度重塑药包材监管逻辑关联审评的核心变化在于责任链条的重组。旧制度下，药包材企业在获得注册批件后即可直接向制药企业供货，注册批件本身构成市场准入的独立通行证。关联审评启动后，药包材不再持有独立的上市许可，取而代之的是在药审中心（CDE）平台的登记备案。制药企业在提交药品上市申请时，必须同步提交其使用的药包材登记号，并通过稳定性、相容性研究数据证明该包材与特定药品的适配性。药包材企业的登记备案行为，从一种“资质获取”转变为一种“资料储备”——它的价值不再自动生效，而需与具体药品关联后才能实现。

这一转变带来一个容易被忽视的后果：药包材企业的合规负担实际上在加重而非减轻。旧制度下，企业拿到注册批件代表合规工作基本完成，后续监管重点在于持证企业的生产规范。关联审评后，药包材企业虽然不再需要每五年一次换发注册批件，但登记资料的完整性、准确性和动态更新义务成为持续性要求。根据CDE公开发布的登记平台数据，截至2024年底平台累计收录药包材登记信息超过12000条，其中已完成与制剂关联审评的数量不足两成——大量“有效”登记实际上处于休眠状态，其资料可能已不符合最新技术要求。

监管技术标准体系也在同步升级。2023年以来，国家药典委员会陆续公示了多个药包材通用技术要求草案，包括玻璃类、塑料类、橡胶类和金属类包材的质量控制通则。与旧标准相比，新通则对可沥滤物、迁移物和表面微粒的控制要求大幅提高，部分指标已参考USP〈660〉、〈381〉、〈87/88〉等章节进行等效对接。这代表多年前完成登记的企业，即便登记状态仍显示为“A”，其登记资料中引用的检验方法和企业标准若未及时更新，在实际审评中可能面临补充资料的硬性要求。

关联审评的核心制度变化：从“资质背书”到“资料背书”

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二、登记备案全流程的关键风险点解析药包材登记备案看似是一个在CDE平台填报材料的过程，实则涉及配方研发、生产工艺、质量控制和法规解读的多维度协同。根据我们伯朗氏实验室参与多个药包材登记项目的经验，全流程中最常见的堵点集中在三个环节。

第一个堵点是登记资料与实际生产脱节。企业在新药或仿制药关联审评启动后仓促准备登记材料，填报的生产工艺参数、质量标准与日常生产记录存在偏差。监管部门在审查中发现这一问题的频率在近年明显上升，典型表现为：登记资料中描述的灭菌工艺参数与现场核查时调取的批记录不一致；关键原料供应商信息未及时更新；规格型号描述过于笼统，无法与实际产品一一对应。这类问题一旦在关联审评阶段被发现，不仅影响该药品的审评进度，还可能导致药包材企业被要求重新提交完整的登记变更。

第二个堵点在于可提取物与可浸出物研究的设计缺陷。关联审评制度明确要求，药包材与药品的相容性研究是制剂企业的责任，但研究本身所依据的药包材化学表征数据必须由药包材企业提供。实践中，很多药包材企业以“商业机密”为由拒绝提供完整的配方组分信息，或者仅提供有限的提取实验数据。这导致下游制药企业在开展相容性研究时缺乏基础数据支撑，审评中常因相容性研究资料不充分而被发补。

从合规链条看，药包材企业如果能主动提供基于国际主流方法（如WHO PQCMD、USP〈1664〉）的可提取物研究数据，不仅能加速关联审评，也能在出现问题时明确界定责任边界。第三个堵点是变更管理的失控。药包材的生产变更在关联审评框架下并非“企业自主决策”的事项。根据2021年国家药监局发布的《药包材变更研究技术指导原则》，任何可能影响药品安全性、有效性的药包材变更——包括但不限于配方调整、生产场地迁移、生产工艺参数变更、主要原材料供应商更换——都需要进行变更研究和必要的登记更新。

但现实情况是，部分中小型药包材企业对变更触发条件的判断能力不足，未能识别出需要进行变更研究的情形，导致已登记信息与实际产品状态不一致。2023年某省药监部门开展的药包材专项检查中，发现超过30%的受检企业存在登记信息与实际产品不符的问题。此外，不同类型药包材的登记策略存在显著差异。以一次性使用系统（SUS）中的生物制品工艺组件为例，这类产品通常由多种材料复合而成——如聚乙烯管路、硅胶密封件、PVDF滤膜、不锈钢接头——每一层材料都涉及单独的登记单元划分问题。

我们在与制药企业的合作中发现，很多SUS供应商在登记时将整个组件作为一个单元进行登记，但下游企业在关联审评时发现，审评人员要求按组成材料拆分登记单元，导致登记信息与审评要求的结构性冲突。这一问题在CAR-T等生物制品企业的供应链审查中尤为突出。

登记备案全流程的三大高风险环节

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三、监管动态与行业格局的深层影响关联审评制度的深度推进正在重塑药包材行业的竞争格局。一个显著的分化趋势是：头部药包材企业与中小企业的登记完成率和登记质量差距正在拉大。根据医药行业第三方研究机构的不完全统计，2022至2024年间，年销售额超过5亿元的药包材企业中，约75%已建立起专门的法规注册团队并完成核心产品的登记备案；而在年销售额5000万元以下的中小型企业中，这一比例不足40%。登记备案能力不足的企业正在被边缘化——它们即便拥有稳定的产品质量和客户关系，也无法参与关联审评品种的投标竞争。

进口替代是另一条主线逻辑。关联审评实施初期，跨国药包材企业凭借成熟的全球注册经验和完备的毒理学数据，在复杂制剂（如生物制剂、吸入制剂、注射剂）的关联审评中占据明显优势。但这一格局正在发生变化。随着国内药包材企业在可提取物研究、元素杂质分析和相容性研究领域的能力积累，加上本土供应链在成本和响应速度上的天然优势，越来越多的国产药包材进入高端制剂的供应链。

以预灌封注射器组件为例，2021年国内企业预灌封组件的制剂关联审评获批数量约为进口品牌的60%，到2024年这一比例已上升至约120%——国产品种的获批量已超过进口品种。监管国际化趋势也值得高度关注。中国于2017年加入ICH后，药包材监管标准逐步向国际标准靠拢。USP、EP、JP等国际药典中的药包材相关通则正在被更多地转化为国内技术要求。

同时，FDA在21 CFR Part 211中关于直接接触药品包材的要求、EMA关于金属类包材的指南（EMEA/CHMP/CVMP/QWP/4446/2000），在实际审评中常被作为技术参考。2024年某跨国制药企业在其全球化制剂项目的中国工厂进行药包材供应商审计时，直接引用了USP〈1663〉和USP〈1664〉作为审计标准，对国内供应商提出了一套高于现行国内登记要求的内部标准。这一案例说明，登记备案只是最低合规门槛，而市场竞争力取决于能否持续满足国际头部客户的前瞻性要求。数据完整性是另一个正在升温的监管关注点。

2023年版《药品生产质量管理规范》附录对于计算机化系统和数据可靠性的要求，已被部分审评机构延伸至药包材企业的登记资料审查。登记资料中的检验记录、工艺验证报告、稳定性考察数据如果无法满足ALCOA+原则（可追溯、清晰、同步、原始、准确，加上完整性和一致性），在关联审评的技术审评阶段可能面临质疑。这一趋势在无菌药包材和直接接触液体制剂的包材类型上尤为明显。

关联审评重塑行业竞争格局

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四、把握窗口期的行动建议面对登记备案的关键窗口期，药包材企业需要从战略层面重新审视合规体系建设，而非将登记视为一个一次性的行政流程。以下是我们在服务客户过程中总结的若干优先行动方向。

第一步：完成存量登记的合规审计。建议企业以2023年版药典通则为基准，对已登记产品的资料完整性进行系统评估。审计重点包括：检验方法是否符合新版通则要求、配方组分信息是否完整且可追溯、可提取物研究数据是否基于现行方法学、与实际生产工艺的符合性是否经过确认。发现差距后，按照风险等级制定补正计划——影响药品安全性的高风险缺陷需要优先处理。

第二步：建立变更管理的触发机制。企业内部应建立药包材变更的分类标准和申报流程，确保任何配方、工艺或供应商的调整在实施前经过法规评估。实践中，很多企业缺少这一内控机制，导致变更完成后才发现需要进行登记变更，不仅增加了补正成本，还可能影响下游客户的审评进度。我们建议企业参照FDA行业指南《关于已批准药品/生物制品已上市包材变更的问题与回答》中的分类思路，建立适用于自身产品组合的变更风险矩阵。

第三步：提前布局国际标准的合规对接。对于已有或计划进入国际市场的药包材企业，USP/EP/ICH Q3E的全套测试方案应作为登记资料的技术底座。特别是元素杂质控制方面，ICH Q3D（R1）的适用范围已扩展至药包材中的可浸出元素杂质，部分头部跨国制药企业已将其纳入供应商审计的必查项。伯朗氏实验室在可提取物与可浸出物研究领域建立了覆盖USP/EP/JP全通则的检测能力，已帮助多家药包材企业完成符合国际申报要求的数据包。

第四步：为高风险品种配备专项支持。直接接触无菌药品的包材、吸入制剂包装、复杂给药系统组件（如预灌封、笔式注射器）等高风险品种的登记，应配置具有毒理学评估能力和相容性研究经验的专项团队。这类品种的登记难度显著高于普通口服制剂包材，从配方表征到长期稳定性数据的技术审评要求更为严格。企业在初次接触这类品种的登记需求时，建议尽早引入外部专业支持，避免因经验不足导致的审评周期延长。

关联审评的制度框架已基本稳定，但执行层面的精细化要求仍在持续深化。药包材企业的窗口期不在于制度给予的宽限期，而在于市场格局尚未完成最终分化之前的行动机会。登记备案完成质量的高低，将在接下来两到三年内直接转化为客户信任度和市场份额的差异。

把握登记备案关键窗口期的行动路径

💡 免责声明：本文仅供行业信息参考，不构成任何法规咨询或合规建议。药包材登记备案涉及企业具体产品特性和监管细节，建议在专业法规顾问指导下开展相关工作。伯朗氏不对因阅读或使用本文内容而产生的任何商业决策承担直接或间接责任。💡

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