一次性技术SUS在生物制药病毒安全控制中的角色演变

在生物制药行业，病毒安全始终是悬在生产企业头上的一把剑。20世纪80年代，第一批重组蛋白药物问世时，行业对病毒安全的关注还停留在“工艺末端加个清除步骤”的层面。当时的一次性技术还只是实验室里的小玩意儿——塑料培养皿、一次性移液管——与规模化生产的病毒安全控制几乎没有交集。四十年过去，这个局面被彻底翻转了。

▌核心概念速览：本文所讨论的”一次性技术”（Single-Use Systems, SUS），是指在生物制药生产过程中使用后即弃的一次性组件，涵盖一次性生物反应器、储液袋、过滤器、管路系统等。可提取物（Extractables）是指在正常使用条件下从组件材料中迁移进入工艺流体的物质；可浸出物（Leachables）则是指在产品或病人接触条件下进入药品的提取物。病毒安全（Viral Safety）是指制药企业通过风险评估、工艺清除验证和供应商管理等手段，确保生物制品不因病毒污染而危害患者健康的综合能力。

如今，一次性技术已经成为生物制品病毒安全控制体系中不可替代的核心组成部分，尤其在细胞培养、纯化和制剂灌装环节，一次性组件的性能与病毒污染风险高度相关。根据BioPlan Associates 2023年度报告，超过75%的商业化生物制品企业已将SUS纳入其病毒安全关键控制策略。这不是简单的技术迭代，而是整个行业对生物安全认知的一次认知升级。

从实验室工具到生产级配置

一次性技术的商业化应用可以追溯到21世纪初。2002年左右，GE Healthcare（现Cytiva）、Stainless Steel等供应商开始推出第一代一次性生物反应器袋，试图替代传统不锈钢发酵罐的培养基配制功能。当时这些产品的材料科学还相当粗糙——聚乙烯（PE）和聚乙烯醇（PVA）薄膜的气体透过性不佳，导致溶氧控制困难；可提取物（extractables）的数据库几乎为零，工艺开发者对这些材料在生物培养环境中会释放什么物质一无所知。真正让一次性技术获得行业信任的是2006年后的生物制品爆发期。

以Lonza、Cytiva、Thermo Fisher为代表的供应商开始地建立一次性组件的材料表征体系。Lonza的Mobius系列一次性搅拌系统于2009年推出，首次在1:1规模放大验证中证明了SUS与传统不锈钢工艺在细胞密度和活率上的等效性。Thermo Fisher的Gibco品牌则在一次性培养基储存和转移方案上持续深耕，将传统开放式操作转化为密闭式流程，显著降低了环境暴露带来的微生物和病毒污染概率。我们在近年接触的多个药包材相容性项目中观察到，2015年后申报的一次性生物反应器系统，其供应商提供的材料安全数据表（MSDS）和可提取物研究报告的完整度，相比2010年前的产品有显著提升（据行业观察）。

这一变化背后，是FDA在2014年前后收紧了对SUS可提取物评估的审查尺度——审评员开始要求企业在IND申报中提供完整的供应商材料表征数据包，而非仅依赖供应商声明。

病毒安全的三个维度与SUS的介入路径

理解一次性技术在病毒安全中的角色，需要先厘清行业所面临的病毒安全挑战的三个层次。第一个层次是外源性病毒污染，即来自细胞基质、培养基添加剂（如胎牛血清）或操作环境的病毒进入生产工艺。第二个层次是内源性逆转录病毒样颗粒（RVLPs），这类物质存在于许多哺乳动物细胞系（如CHO、NS0）中，本身不具有感染性，但其安全评估需要依据ICH Q5A指导原则进行充分验证。第三个层次是工艺相关病毒的清除能力验证——即使前两个层次的防控做到位，企业仍需通过层析、低pH灭活、纳滤等特定工艺步骤，证明整个生产工艺对已知病毒的清除能力达到监管部门要求的4-6 logs。

一次性技术在这三个层次中均有介入，但介入方式截然不同。在外源性污染防控层面，一次性技术的核心价值在于封闭化。传统不锈钢系统需要大量的卡马斯接口、阀门和管道连接，每一次开盖操作都代表潜在的暴露风险。一次性组件通过预灭菌、即开即用的设计，将开放操作点从数十个压缩到个位数（据供应商规格数据）。

以2,000L规模的一次性生物反应器系统为例，从培养基配制到细胞接种的完整流程中，开盖操作可控制在3次以内，而同等规模的不锈钢系统通常需要15次以上（据行业实践统计）。然而，封闭化设计本身并不能消除所有风险。一次性组件的膜材、密封圈和焊接接口在伽马射线灭菌后可能发生老化，材料的完整性如何保持、储存条件如何标准化，这些问题在行业早期并没有得到足够重视。2013年，某跨国生物制药企业在其规模化的单克隆抗体生产工厂中发现了一起外源性病毒污染事件，事后调查指向一次性生物反应器袋在运输过程中的轻微破损导致的密封失效。

虽然该批次产品未流入市场，但该事件成为推动EMA在2014年指南更新中增加SUS完整性验证和接收检查要求的行业案例之一。

可提取物与可浸出物：被低估的长期风险

如果说封闭化是一次性技术对病毒安全的“显性贡献”，那么可提取物与可浸出物（E&L）研究则是其“隐性代价”，这个领域在近五年迅速成为监管审查的焦点。可提取物是指在特定溶剂和提取条件下（如高温、有机溶剂），从组件材料中迁移出的化学物质；可浸出物则是指在实际工艺条件（细胞培养液、低温长时间接触）下，实际迁移到产品中的物质。在病毒安全语境下，E&L的风险链条是这样的：某些可浸出物可能对细胞产生毒性，影响细胞活率，从而改变工艺过程中的生物负荷状态；某些抗氧化剂和增塑剂（如DEHP）可能干扰病毒清除验证研究中的层析行为，导致清除系数计算偏差；更值得关注的是，部分可浸出物具有遗传毒性或致癌性，其在制剂产品中的安全限度需要按照ICH Q3C和Q3D进行严格评估。2020年发表于《PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology》的一项研究，汇总了12家生物制药企业上报的SUS可浸出物数据。

研究发现，在常规细胞培养条件（pH 7.0-7.4，温度35-37°C，接触时间7-14天）下，从主流供应商的一次性生物反应器袋和培养基储液袋中检出的可浸出物种类超过200种，其中约15种物质在多个样品中被反复检出，包括酚类抗氧化剂（BHT）、邻苯二甲酸酯类增塑剂以及多种短链聚合物降解产物。这对病毒安全控制提出了一个容易被忽视的挑战：可浸出物的累积效应可能在长时间培养过程中改变细胞培养环境的氧化还原状态，进而影响细胞对病毒感染的敏感性。虽然目前尚无直接证据表明SUS可浸出物直接导致病毒污染事件增加，但我们在药包材相容性研究项目中观察到，可浸出物图谱的批次间差异是影响工艺稳定性的一大变量——这在需要进行长期病毒清除验证研究的生物制品项目中，构成了不容忽视的合规风险。

监管框架的同步演进：从模糊地带到明确要求

一次性技术在病毒安全领域的角色演变，离不开监管框架的同步推动。2010年之前，FDA和EMA对SUS的审查基本沿用传统医疗器械的评估思路，重点关注无菌保证和物理完整性。2009年FDA发布的《漆雾病治疗用生物制品的病毒安全性评估》指南，首次地将SUS纳入了工艺相关病毒风险的评估范畴，但具体到如何评估SUS组件对病毒安全的贡献和风险，措辞仍显模糊。关键的转折点出现在2014-2016年。

2014年，FDA生物制品审评与研究中心（CBER）发布了一份针对一次性系统病毒安全的内部技术评估备忘录，要求所有使用SUS的生物制品申请人在BLA中提供完整的SUS材料表征数据、可提取物评估报告以及针对每个SUS组件的病毒清除豁免或验证研究数据。2015年，EMA发布了关于一次性技术在生物制品生产中应用的反思性文件，明确指出SUS供应商提供的数据包必须满足GMP附录1中关于材料评估的要求，并首次提出了“供应商质量审计”的概念。2017年后，ICH Q5A(R2)草案及其后续版本对病毒安全评估的整体框架进行了修订，其中新增的附录专门讨论了新型生产工艺（包括连续生产工艺和全一次性平台）中病毒安全控制的考量。虽然该附录并非强制性的技术指南，但其预示的监管方向已经非常清晰：一次性技术的广泛采用并不代表病毒安全责任的减轻，反而对工艺验证和材料表征提出了更为系统的要求。

当前，企业面临的最大挑战并非监管要求本身，而是不同地区监管尺度的差异。FDA在SUS E&L评估方面接受供应商数据包（Tier 1 approach），但要求申请人进行桥接评估；EMA则更倾向于要求企业在自有条件下完成可浸出物研究（除非能证明供应商数据与实际工艺条件的等效性）。这种法规时间差直接影响了全球化布局的生物制药企业的供应链策略和技术路线选择。

连续生产与全SUS平台的病毒安全新命题

如果说过去十年是一次性技术“从边缘到主流”的过渡期，那么2018年至今，行业讨论的核心议题已经转向了全SUS平台和连续生产工艺的病毒安全控制。这两个方向本质上是一枚硬币的两面——连续生产依赖高度密闭化和自动化的SUS系统，而全SUS平台则是连续生产工艺的基础设施层。全一次性平台在病毒安全层面呈现出一个根本性的矛盾：一方面，单向流动的SUS组件最大程度地消除了批次间交叉污染的风险；另一方面，高度集成的SUS系统在故障时难以像不锈钢系统那样进行彻底的原位清洗（CIP）和原位灭菌（SIP），一旦发生病毒污染，清除和重新验证的难度远高于传统系统。2022年，FDA批准了基于全连续生产工艺的单克隆抗体上市申请（具体品种因商业保密未公开披露），该工艺采用连接的一次性生物反应器、在线浓缩系统和一次性层析柱。

在该申请的审评过程中，CBER花了大量精力评估连续生产工艺中“工艺中断”场景下的病毒安全控制策略。最终获批的关键条件之一，是企业必须建立一套完整的在线病毒检测和工艺截断机制——一旦在线检测发现病毒污染信号，系统必须在15分钟内自动隔离受污染的物料流。这个案例揭示了SUS在病毒安全领域的一个深层角色演变：从“被动防御”转向“主动监控”。传统不锈钢系统中，病毒安全的核心逻辑是通过物理分离和化学处理“清除”病毒；而在全SUS连续生产平台上，病毒安全的逻辑正在演变为“预防+实时监控+快速响应”的三维体系。

一次性组件在其中扮演的角色，已经远不止“隔离屏障”，而是整个实时监控系统的物理载体——传感器内衬、在线取样口、过程分析技术（PAT）探头，均高度依赖SUS组件的材料相容性和密闭完整性。

国产化替代的机遇与暗礁

中国生物制药行业对一次性技术的接受度在过去五年急剧攀升。2020年前后，百济神州、信达生物、恒瑞医药等头部企业先后在其大规模商业化生产基地中引入了全SUS或混合式生产平台。同时，以东富龙、楚天科技为代表的国内装备企业开始推出自主设计的一次性生物反应器和储液系统，打破了早期市场被Cytiva、Thermo Fisher、Sartorius等外资品牌垄断的局面。然而，国产SUS在病毒安全层面的表现与国际领先供应商相比仍有差距，但这一差距正在快速缩小。

差距首先体现在原材料端。高端多层共挤膜（如PE/EVOH/PE结构）是国产SUS薄膜的核心材料，目前国内供应商在EVOH阻隔层的均匀性和批次稳定性方面，与杜邦（现道化学）、Sealed Air等国际供应商相比仍有差距。EVOH层的作用是阻隔氧气和水分渗透，其完整性直接关系到培养基储存稳定性和组件机械强度——后者又直接影响灭菌后密封的可靠性。其次，在可提取物数据库建设方面，国内供应商普遍缺乏的研究积累。

国际领先供应商经过十余年的持续投入，已经建立了包含数千种可提取物谱图的大型数据库，并能够根据客户的特定工艺条件提供定制化的可提取物评估报告。而国内多数SUS供应商目前仍只能提供基础的材料安全数据表，无法满足FDA和EMA对供应商数据包完整性的要求。我们在为国内生物制药企业提供药包材相容性研究服务时，观察到的一个普遍现象是：许多企业在引入国产SUS组件时，倾向于直接套用国际供应商的评估策略和接受标准，但忽视了国产组件在材料配方和制造工艺上的差异性。这种“拿来主义”的风险在于——国产组件可能引入国际供应商产品中不存在的可浸出物谱图，如果不对其进行独立评估，就可能在申报阶段遭遇监管审评的质疑。

采购决策者需要更新的认知框架

对于制药企业的采购和技术负责人而言，一次性技术在病毒安全中的角色演变提出了一个核心命题：SUS的选型决策已经不能仅由设备和耗材部门独立完成，而需要将病毒安全、注册事务和质量保证纳入跨部门评估体系。传统的SUS采购评估框架通常关注三个维度：物理性能（耐压性、拉伸强度、温度适用范围）、生物相容性（USP Class VI测试报告）和无菌保证（伽马灭菌剂量和验证）。这个框架在今天已经不够用了。采购决策者至少需要增加两个评估维度：一是可提取物评估的完整性——包括供应商是否提供多批次样品的可提取物研究数据、评估条件是否覆盖实际工艺最差条件（Worst Case），以及可提取物数据的格式是否能够支持企业完成ICH Q3E合规评估；二是病毒安全贡献与风险的平衡评估——供应商是否提供组件在特定病毒清除工艺（如低pH处理、纳滤）中的兼容性数据，以及在使用条件下组件完整性的维持周期和监测方案。

在供应商管理层面，建议企业对关键SUS组件（如直接接触细胞培养液的一次性生物反应器袋、一次性深层滤器和纳滤组件）实施进货检验（IQC）之外的供应商工艺审计（Supplier Process Audit）。审计重点应覆盖供应商的膜材挤出工艺、焊接参数验证、伽马灭菌剂量均匀性确认以及包装运输验证等环节。这些审计发现将直接补充企业在BLA申报中需要提交的SUS相关数据。

写在最后

一次性技术在病毒安全领域走过的二十年，本质上是整个生物制药行业对“风险”这一概念不断深化的过程。从最初的“用完即弃、干净利落”，到如今需要审慎评估每一次材料接触对工艺稳定性和产品安全性的深层影响，行业对SUS的认知已经完成了从工具到体系、从辅助到核心的转变。对于正在布局或优化一次性生产平台的制药企业，伯朗氏的建议是：不要将SUS视为一个静态的设备选型问题，而应将其纳入动态的病毒安全风险管理框架中进行持续评估。材料科学在进步，供应商能力在分化，监管预期在提高——三到五年前被认为“可接受”的SUS配置，在今天可能已经需要重新验证了。

本文仅代表伯朗氏基于公开行业信息整理的专业见解，不构成特定项目的法规或技术建议。企业在做出采购或申报决策前，应结合自身工艺特点、目标市场监管要求和供应商实际能力进行独立评估。