对于制药企业而言，2026年或许是E&L管理历史上最具分水岭意义的年份之一。ICH Q3E指导原则的正式落地进入倒计时，全球监管机构对可提取物与可浸出物的关注已从“附录要求”升级为“核心审评项”。这不仅代表检测清单的延长，更代表着一种结构性范式的转换——从经验驱动的定性评估，转向数据支撑的量化风险管理。
据行业观察，近两年E&L研究项目的数量显著增长，其中相当比例涉及新药IND申报或仿制药一致性评价。行业最直接的感受是：监管机构的提问频次明显增加，补充资料要求的技术深度显著提升，而传统的“经验主义”应对策略正在失效。当FDA的483表格开始频繁出现“未对关键浸出物进行充分风险评估”的缺陷描述时，每一个从业者都需要重新审视自己的合规框架是否足够扎实。
从PQRI方法学到ICH Q3E：一场迟到却不意外的范式迁移
追溯E&L研究的历史脉络，美国产品质量研究 institute（PQRI）的推荐方法在行业内已沿用近二十年。这套基于“最差情况”假设的方法论，在过去为行业提供了可操作的基本框架，但其局限性也日益明显：过于依赖提取实验而非实际浸出数据，对累积效应的考量不足，以及风险评估过程中主观判断的空间过大。
ICH Q3E的出台，本质上是将E&L管理从“技术操作指引”提升为“质量体系要素”。这代表可提取物与可浸出物不再仅仅是包装材料部门需要解决的“下游问题”，而是需要嵌入到产品全生命周期管理的工程。从早期工艺开发阶段的材料筛选，到商业化生产中的变更控制，再到产品退市阶段的评估文档，每一个环节都将面临更严格的审视。
具体到技术层面，ICH Q3E相较于PQRI方法学有几个关键突破。首先是对“结构-活性关系”（SAR）分析的强化要求。不再接受笼统的“有机物总量”评估，而是需要明确识别每一个超过阈值的可提取物或可浸出物，并对其毒理学特征进行逐项论证。其次是累积风险评估的标准化。当一个制剂同时接触多个组件（容器、胶塞、管路、滤器）时，各来源的浸出物需要进行叠加评估，而非独立割裂判断。第三是对给药途径特异性风险的分级处理。吸入制剂与注射制剂、眼用制剂与口服制剂，由于给药部位和暴露时间的差异，其安全阈值存在数量级的差异，这要求评估团队具备更精细的毒理学专业知识。
笔者注意到，在2026年度全球E&L峰会的议题设置中，“从PQRI建议向ICH Q3E过渡”已被列为首要讨论板块。超过十五家跨国药企和CRO机构参与了相关方法学比较研究，初步结论显示：ICH Q3E框架下的整体研究工作量较传统PQRI方法增加约30%至40%，其中风险评估文档的编制工作量增幅最为显著，部分项目报告页数从平均八十页扩充至一百二十页以上。这一数据对于当前普遍存在合规人才短缺的企业而言，显然是不小的压力。
结构簇表征：风险评估从“定性描述”走向“定量分级”
在传统的E&L风险评估实践中，“识别-分级-控制”的逻辑链条存在一个薄弱环节：如何科学地将数十种甚至上百种可提取物/可浸出物的风险进行分级？早期行业普遍采用的做法是“就高不就低”——只要检出超过关注阈值的化合物，即按照最高风险等级进行控制。这种方法虽然保守，但往往导致过度控制，显著增加了供应链管理和工艺控制的复杂度与成本。
结构簇（Structural Clusters）表征方法的引入，为这一困境提供了更精细的解决路径。其核心逻辑是：将具有相似毒理学结构特征的化合物归类分析，基于“同系物原则”推断同类物质的潜在毒性风险，从而在有限的毒理学数据条件下实现更精准的风险分级。这一方法在2026年E&L峰会上获得了广泛讨论，SGS健康科学、Lhasa Limited、Instem等多家机构的专家参与了结构簇分类框架的联合研究。
从实际操作层面看，结构簇表征的价值体现在两个维度。其一是数据外推效率的提升。当某类邻苯二甲酸酯被检出时，基于已有的邻苯二甲酸酯类毒理学数据库，可以快速评估其安全边界，而无需等待每一种异构体的独立毒理学评价结果。其二是风险管理决策的科学化。通过结构簇分析，企业可以更清晰地识别哪些化合物是“真实高风险”，哪些是“假阳性警报”，从而将有限的控制资源集中在真正需要关注的风险点上。
然而实践中也观察到，结构簇方法的应用并非没有门槛。首先是数据库建设的挑战——高质量的结构-活性关系数据库需要长期的毒理学数据积累，这对中小型企业而言是显著的壁垒。其次是方法验证的复杂性——不同机构对结构簇的划分标准存在差异，如何确保内部方法与ICH Q3E附录中的指导原则保持一致，需要进行充分的方法比对研究。第三是审评沟通的准备——当监管机构对结构簇划分提出质疑时，企业需要准备充分的科学论证，这对技术团队的综合能力提出了更高要求。
笔者认为，结构簇方法代表了E&L风险评估从“艺术”走向“科学”的关键一步，但其落地实施需要企业提前进行能力建设。数据库搭建、方法学验证、技术团队培训，这些准备工作最好在ICH Q3E正式强制实施前完成，而非在项目紧迫时仓促应对。
数字化与AI建模：效率革命的机遇与边界
2026年E&L峰会上的另一大热点是数字化转型与人工智能在可提取物与可浸出物研究中的应用。从自动化样品前处理系统，到基于机器学习的浸出物预测模型，再到智能化的风险评估文档生成工具，技术创新正在深刻改变E&L研究的实施范式。
AI建模在E&L领域的应用主要体现在三个层面。第一是浸出物谱的预测——基于材料的化学组成、生产工艺参数、储存条件等信息，预测可能迁移至制剂中的化合物类型和浓度范围。这对于早期工艺开发阶段的材料筛选具有重要价值，可以显著减少实验筛选的盲目性。第二是毒理学数据的智能检索与整合——面对海量的化合物毒理学文献，AI工具可以快速完成数据提取、可靠性评估和置信度分级，提升风险评估的效率和一致性。第三是累积风险评估的动态建模——当产品处方或生产工艺发生变更时，数字化模型可以快速评估变更对整体浸出风险的影响，支撑变更控制决策。
然而在项目实践中，也观察到AI建模应用的若干现实挑战。首先是训练数据的质量和代表性——当前公开可获取的E&L研究数据大多来自学术文献或行业报告，其数据质量参差不齐，且存在明显的发表偏倚。高置信度的预测模型需要大量高质量的结构化数据，而这类数据的积累需要整个行业的长期努力。其次是模型验证的充分性问题——任何预测模型在正式应用于合规决策前，都需要经过严格的验证流程，包括模型内部验证、外部验证和边界条件测试。这一验证过程本身需要消耗大量资源，且验证标准尚无统一的行业共识。第三是监管可接受性的不确定性——尽管FDA和EMA对创新技术在制药领域的应用总体持开放态度，但具体到E&L风险评估场景，监管机构是否接受AI模型的预测结果作为合规证据，目前仍缺乏明确的指南文件。
笔者认为，数字化和AI工具的最佳应用场景是“提效”而非“替代”。在材料初筛、文献调研、初步风险评估等环节，AI可以显著减少人力投入；但在最终合规决策、监管申报材料编制等关键节点，人工专家的判断仍是不可替代的。企业在引入数字化工具时，需要明确其定位是“决策支持”还是“决策依据”，这一边界的厘清对于合规策略的制定至关重要。
绿色测试与可持续实践：行业责任的延伸
近年来，制药行业的可持续发展议题逐步从“企业社会责任”向“运营效率”渗透。在E&L研究领域，绿色测试实践的探索正在成为一个值得关注的新方向。其核心驱动力包括两个层面：一是日益严格的实验室废弃物排放标准和有机溶剂使用限制；二是行业对研究成本控制的持续追求。
绿色测试在E&L领域的实践主要体现在三个方向。首先是样品前处理的微量化——传统E&L提取实验需要消耗大量有机溶剂（如二氯甲烷、甲醇、乙醇等），微量化前处理技术可以在保持提取效率的前提下，将溶剂消耗量降低60%至80%。其次是高通量筛选方法的开发——通过96孔板固相萃取、自动化进样等技术手段，显著提升样品处理通量，减少整体实验周期和试剂消耗。第三是计算毒理学的深度应用——在有充分文献数据支撑的前提下，通过计算机模拟预测替代部分动物实验或体外实验，既减少实验动物使用，也降低了测试成本。
，绿色测试的实施需要与技术标准的合规性保持平衡。ICH Q3E指导原则对E&L研究的科学性和完整性提出了明确要求，任何为了追求“绿色”而牺牲数据质量的做法都是不可接受的。这代表企业在引入绿色测试方法时，需要进行充分的方法等效性验证，确保新方法与传统方法在关键性能指标上具有可比性。
生物制剂与复杂剂型：被忽视的风险盲区
相较于传统小分子制剂，生物制品的E&L风险具有独特的复杂性，但这一领域长期未能获得足够的关注。在2026年E&L峰会上，生物制剂与次级浸出物（Secondary Leachables）被列为重点讨论专题，反映了行业对这一风险盲区的逐步重视。
所谓次级浸出物，是指可提取物或初级浸出物在特定制剂条件下发生降解、代谢或相互作用后形成的产物。对于生物制品而言，其复杂的分子结构（蛋白质、多肽、抗体）和特殊的稳定性要求（对pH、温度、剪切力敏感），使得次级浸出物的形成机制和风险评估尤为复杂。例如，聚山梨酯80作为生物制品常用的表面活性剂，在与某些包装材料接触后可能发生氧化降解，生成具有潜在免疫毒性的降解产物；又如，某些金属离子从组件中浸出后，可能催化生物活性分子的氧化或聚集，改变其免疫原性特征。
生物制剂的免疫毒性风险是另一个需要特别关注的维度。传统小分子制剂的毒理学评估主要关注器官毒性和遗传毒性，而生物制品还需要评估其对免疫系统的潜在影响。当浸出物作为免疫调节剂或免疫佐剂与生物活性分子共同给药时，其风险评估逻辑需要相应调整。2026年E&L峰会专门设置了免疫毒理学与致敏风险的分论坛，探讨这一领域的方法学进展和监管期望。
对于从事生物制品开发的企业而言，笔者的建议是在早期阶段即充分考虑E&L风险，而非等到工艺锁定后再进行补充研究。生物制品的工艺变更成本远高于小分子制剂，如果在后期的E&L研究中发现需要更换关键组件，将面临巨大的注册补充研究和时间成本。在工艺开发初期即建立E&L风险管理框架，对材料进行前瞻性筛选，是控制整体合规成本的有效策略。
药企的应对路径：从被动合规到主动管理
面对ICH Q3E落地带来的结构性转变，不同企业需要根据自身的产品组合、注册阶段和资源禀赋制定差异化的应对策略。但有几项准备工作具有普遍适用性，值得所有企业优先考虑。
第一项是合规差距评估。建议企业在ICH Q3E正式实施前，对现有E&L研究项目进行审计，识别与新指南要求之间的差距。评估维度应包括：风险评估方法是否符合SAR分析要求、累积效应是否得到充分考量、给药途径特异性阈值是否合理应用、文档完整性是否满足新框架下的审评期望。对于发现的关键差距，应制定明确的整改计划，并在新指南实施前完成必要的补充研究。
第二项是能力建设投入。ICH Q3E框架下的E&L管理对技术团队的综合能力提出了更高要求——不仅需要传统的分析化学背景，还需要毒理学、结构生物学、材料科学等多学科知识的融合。建议企业评估现有团队的能力短板，通过外部培训、专家咨询或人才引进等方式补足。对于希望建立内部E&L能力的企业，建议通过外部培训、专家咨询或人才引进等方式补足团队能力。
第三项是供应链协同管理。E&L风险的控制不能仅依赖制剂企业的单方面努力，还需要供应商的积极配合。建议企业梳理关键组件的供应商清单，与其建立E&L信息共享机制，包括材料配方信息、生产工艺变更通知、历史E&L研究数据等。对于单一来源的关键材料，应建立备选供应商的技术评估计划，以应对可能出现的供应中断风险。
第四项是文档管理体系的升级。ICH Q3E框架下，E&L相关的文档要求显著增加，包括研究方案、实验记录、数据分析报告、风险评估报告、变更控制记录等。建议企业投资建设符合GxP要求的电子文档管理系统，确保文档的完整性、可追溯性和审计-ready状态。
第五项是前瞻性布局新技术。如前文所述，结构簇表征、AI建模、绿色测试等新技术正在逐步成熟，建议企业保持对这些技术进展的关注，在条件成熟时积极引入试点项目。提前积累方法学验证数据和实操经验，可以在未来合规竞争中占据先发优势。
结语
ICH Q3E的落地代表E&L管理进入了一个新的发展阶段。监管期望的提升既是挑战，也是机遇——那些能够率先完成合规框架升级的企业，将在产品注册、市场准入和品牌信誉方面获得差异化优势。行业的变化不会等待观望者，主动出击、提前布局，才是应对不确定性的最佳策略。
