制药行业对材料安全的关注从未像今天这样迫切。随着生物制药和细胞基因治疗领域的快速发展，一次性使用系统（Single Use System, SUS）在工艺流程中的应用规模持续扩大，而材料的可提取物与可浸出物（E&L）风险已成为监管机构审查的核心焦点。2026年，USP <665>标准的修订进入关键阶段，这场修订不只是技术指标的调整，更代表着行业对E&L评估理念的根本性转变——从过去的被动合规走向主动的风险管理。
对于制药企业而言，USP <665>修订意味着什么？简单来说，那些依赖塑料组件、橡胶密封件和一次性系统的企业，将面临全新的评估框架和测试要求。无论是材料供应商还是药品制造商，理解这场修订的实质内容，直接关系到产品能否顺利进入市场。本文将深入解析USP <665>修订的核心变化，识别受影响最显著的材料类型，并为企业提供切实可行的应对路径。
修订背景：ICH Q3E如何重塑E&L评估框架
USP <665>修订的背后，是整个行业评估理念的系统性升级。2024年ICH Q3E（可提取物和可浸出物评估及控制）正式发布，为全球制药行业提供了统一的E&L评估框架。这份指南的核心理念是“风险驱动”——不再要求所有材料都进行同等程度的测试，而是根据实际使用场景和患者风险，制定差异化的评估策略。
这种理念转变直接影响了USP <665>的修订方向。在旧版框架下，标准更多关注实验室测试本身，提供了明确的提取条件和测试方法，但在风险评估层面相对模糊。新版标准则将ICH Q3E的风险分级概念深度整合，要求企业在启动实验室测试之前，先完成充分的风险评估。这种“先评估、后测试”的逻辑，意味着材料供应商必须更深入地理解其产品在不同制药工艺中的具体应用场景，而不仅仅是提供一份标准化的测试报告。
从监管趋势来看，FDA和EMA近年来的缺陷信中，涉及E&L问题的案例数量呈上升趋势。常见的问题包括：提取条件与实际工艺条件不匹配、可浸出物数据缺失、以及风险评估逻辑不清晰。USP <665>修订正是对这类监管关切的直接回应。新标准希望通过更明确的评估流程，减少企业在合规路上的试错成本，同时确保患者安全不被忽视。
核心变化一：风险分级的量化标准
USP <665>修订最具实质性的变化，在于引入了更明确的风险分级量化标准。新标准不再将所有工艺组件笼统归类，而是根据接触类型、接触时间和制剂性质三个维度，将E&L风险划分为高、中、低三个级别。
高风险场景的定义最为严格。当工艺组件与无菌制剂、直接接触血液或组织的产品、以及长期植入类医疗器械接触时，任何水平的可浸出物都可能构成实质性风险。这类场景下的材料必须接受全面的可提取物表征，并在必要时开展可浸出物的追踪研究。新版标准特别强调，对于生物制品而言，即使提取物水平看似很低，也需要评估其对产品稳定性和免疫原性的潜在影响。
中等风险场景的评估逻辑同样发生了显著变化。旧版标准中，这类材料的测试要求相对模糊，企业往往依赖行业通用做法或供应商声明。新版标准则要求企业提供更详细的接触条件说明，包括工艺温度范围、接触介质性质（酸性、碱性、有机溶剂比例）、以及预期的接触时长。只有在充分了解这些参数后，才能选择恰当的提取条件开展研究。
低风险场景获得了更大的灵活空间。对于短期接触、非关键工艺环节的材料，新标准允许基于风险评估结果，采用简化的测试方案甚至文献数据替代实验测试。这一调整对于供应商和制药企业都是利好——它避免了过度测试造成的资源浪费，同时将更多精力投入到真正高风险的领域。
伯朗氏实验室在协助客户开展E&L评估的过程中，明显感受到这一分级变化带来的工作模式转变。过去，我们的工程师常常遇到客户拿着供应商提供的一叠测试报告，却不知道如何判断这些数据是否足够。如今，风险分级框架的明确化，让评估流程更加有的放矢——高风险材料投入更多资源进行深度表征，低风险材料则可以通过文献综述和化学原理推导快速完成评估。
核心变化二：提取条件与工艺条件的动态匹配
USP <665>修订的另一项重要变化，是提取条件的选择逻辑从静态转向动态。新标准明确提出，可提取物测试的提取条件应尽可能模拟或超过实际工艺条件，但这种“模拟”不再是简单的温度时间对标，而是需要考虑提取动力学的综合影响。
传统的提取测试往往采用“加速条件”——更高的温度、更长的提取时间，目的是在不改变提取机制的前提下，尽可能多地暴露材料中的潜在可提取物。这种方法在历史上被广泛接受，但它的局限性也越来越明显：当提取条件超出实际工艺条件太多时，提取出的物质可能与真实浸出物谱存在显著差异，某些物质可能在高温下降解或转化，导致假阳性或假阴性的结果。
新版标准对此进行了精细化调整。它要求企业在设计提取实验时，首先建立提取条件与工艺条件之间的对应关系。对于那些提取动力学主导的场景（如流动接触、低温短期接触），标准提取方法可能并不适用，而需要采用更贴近实际条件的提取策略。相反，对于静态浸泡或长期储存场景，传统加速提取方法仍然是合理的选择。
这一变化对材料供应商提出了更高的要求。供应商不再能够仅凭一份“标准条件下”的提取物报告来满足所有客户需求，而需要根据不同应用场景，提供差异化的提取物数据支持。这在实践中意味着什么？我们观察到，部分领先的材料供应商已经开始建立“应用场景数据库”，根据不同的工艺类型和接触条件，预先生成多套提取物数据，供客户在风险评估时调用。
对于制药企业而言，这意味着与供应商的沟通模式需要升级。在采购环节，仅仅索取一份通用测试报告已经不够；企业需要向供应商清晰说明材料的实际使用场景，并协商确定最合适的提取条件。伯朗氏在与药企的合作中发现，那些在供应商管理流程中嵌入E&L需求识别环节的企业，其合规效率显著高于同行。
核心变化三：可浸出物研究的时机与范围调整
可浸出物研究是E&L评估中成本最高、周期最长的环节，也是USP <665>修订中争议最多的部分。新版标准对可浸出物研究的触发条件和研究范围进行了系统梳理，力图在风险控制与资源投入之间找到更合理的平衡点。
在触发条件方面，旧版标准通常将可提取物浓度阈值作为启动可浸出物研究的主要依据——一旦某可提取物在提取测试中的水平超过特定值，就需要进一步评估其是否会在实际工艺条件下迁移进入产品。这种阈值的设定虽然清晰，但在实践中产生了两种极端：一是对所有超阈值物质都进行可浸出物研究，导致资源过度分散；二是部分企业试图通过调整提取条件来规避触发阈值，造成评估结果的可比性下降。
新版标准采用了更灵活的风险逻辑。它不再单纯依赖浓度阈值，而是将可提取物的毒理学关注水平（PDE/ADE）、实际接触条件下的预期迁移量、以及制剂的给药途径综合纳入考量。这意味着，某些浓度不低但毒理学关注度很低的物质，可能不需要进入可浸出物研究阶段；而某些浓度虽低但毒理学敏感度高的物质，则需要在更早阶段开展深入研究。
在研究范围方面，新版标准特别强化了对“结构性集群”（structural clusters）的概念应用。这一概念源于ICH Q3E，指的是具有相似化学结构和毒理学特征的化合物群体。当提取物中出现多个具有结构关联性的化合物时，不应将它们作为独立物质逐一评估，而应识别其集群特征，采用“ read-across”方法进行毒理学外推。这一调整在理论上更加科学，但在实践中对企业识别和表征这些集群的能力提出了更高要求。
值得注意的是，新版标准对可浸出物研究的时机也给出了更明确的指引。过去，许多企业倾向于在工艺验证阶段才启动可浸出物研究，一旦发现严重浸出物问题，往往需要重新设计工艺或更换材料，导致项目延误和成本激增。新版标准鼓励企业在早期工艺设计阶段就开展可提取物评估，并在工艺锁定前完成必要的可浸出物确认。这种“左移”策略，虽然增加了前期的测试投入，但显著降低了后期变更的风险。
受影响最大的材料类型
USP <665>修订的影响并非均匀分布，以下几类材料的企业需要特别关注。
一次性使用系统（SUS）组件是受影响最直接的材料类别。SUS系统涵盖了从一次性生物反应器、过滤组件、传输管路到储液袋在内的全套工艺耗材。过去，这类材料的E&L评估往往沿用行业通行的测试方案，缺乏统一的标准要求。USP <665>修订首次为SUS组件提供了系统性的评估框架，明确了不同组件类型的测试优先级和通过标准。对于SUS制造商而言，这意味着需要重新审视其产品的测试策略，并可能需要对既有数据进行差距分析，识别需要补充的测试项目。
聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃材料在制药工艺中应用广泛，其E&L特性相对温和，但不同供应商的配方差异显著。新版标准强化了对这类材料配方一致性的要求——即使是相同类型的聚合物，不同厂家的添加剂体系、催化剂残留和降解产物谱可能存在显著差异。这意味着，制药企业在进行材料替换时，不能仅依据旧有数据做出判断，而需要对新来源材料重新开展评估。
硅橡胶和热塑性弹性体（TPE）是密封件和连接件的主要材料，其可提取物谱的复杂性远高于聚烯烃。这类材料中的低分子量聚合物链段、增塑剂和硫化剂残留，都是常见的可提取物来源。新版标准对橡胶类材料的提取条件提出了更具体的要求，特别是针对高温灭菌和γ射线辐照处理后的材料性能变化，需要在评估中予以考虑。
多层共挤膜和涂层材料面临的挑战更为复杂。这类材料的E&L风险不仅取决于各层的独立特性，还与层间界面的相互作用密切相关。某些情况下，单层测试数据无法准确预测整体结构的可提取物谱。新版标准注意到了这一问题，并鼓励企业在可行的情况下，对多层结构进行整体提取测试，同时结合各层材料的独立数据进行综合分析。
企业应对策略：分阶段行动方案
面对USP <665>修订带来的变化，企业需要制定系统性的应对方案，而非临时抱佛脚式的被动响应。
第一阶段：差距分析（立即启动）
无论制药企业还是材料供应商，首先需要做的是对现有E&L评估数据与新版标准要求之间的差距进行全面盘点。这一步骤看似基础，但实际上许多企业发现自己的数据资产存在明显的结构性缺陷——要么测试条件与实际使用场景不匹配，要么风险评估逻辑不完整，要么关键信息缺失。
差距分析的具体内容包括：梳理所有在用材料的工艺接触条件，识别高风险组件清单；对照新版标准的风险分级要求，评估现有测试数据的覆盖度；检查供应商提供的E&L文档是否满足新版要求，识别需要从供应商处补充获取的信息。
第二阶段：优先级排序（1-3个月内完成）
基于差距分析的结果，企业需要对需要补充评估的材料进行优先级排序。排序的逻辑应综合考虑以下因素：该材料所在工艺步骤对产品质量的影响程度、该材料变更的历史频率、该材料在新版标准下的风险等级、以及现有数据的充分程度。
对于那些既处于高风险场景、又缺乏充分E&L数据支持的材料，应立即启动补充测试。对于中等风险材料，可以根据项目时间表，在接下来的验证周期内逐步完成评估。对于低风险材料，可考虑采用文献综述或风险评估推导的方式，补充必要的文档支持。
第三阶段：测试执行与文档完善（根据优先级推进）
这一阶段的核心是填补数据空白。对于需要补充测试的材料，企业应选择具备相应资质的实验室开展合作。USP <665>修订对实验室能力也提出了更高要求——不仅需要具备全面的分析仪器平台（GC-MS、LC-MS、ICP-MS等），还需要具备根据具体应用场景设计提取方案的专业能力。
在测试执行的同时，企业应同步完善评估文档的建设。新版标准强调评估过程的逻辑完整性和可追溯性。这意味着，从风险识别到测试方案设计，从数据分析到结论推导，每一步都需要有清晰的记录和合理的解释。
第四阶段：供应商管理体系升级（持续推进）
USP <655>修订的影响终将传导至整个供应链。企业需要将新版标准的要求，纳入供应商质量管理体系的日常运作中。这包括：更新供应商E&L数据提交要求，明确不同风险等级材料需要提供的数据类型；建立供应商E&L数据的定期复核机制，确保材料变更时能够及时触发重新评估；与关键供应商建立E&L联合研究合作，在早期阶段共同识别和解决潜在风险。
常见误区与避坑指南
在协助企业应对USP <665>修订的过程中，伯朗氏观察到几个高频出现的认知误区。
误区一：认为新版标准生效前可以观望。 许多企业将USP <665>修订视为一个未来的合规节点，认为只有在正式生效后才需要采取行动。实际上，监管机构在当前审查中已经开始参考新版标准的理念和方向，某些FDA的补充请求（IR）已经明确要求企业按照ICH Q3E的风险逻辑重新评估材料。现在启动准备工作，不仅可以避免合规窗口期的资源挤兑，还能在与监管机构的沟通中展现前瞻性的质量文化。
误区二：过度依赖供应商声明。 部分企业习惯于将E&L合规责任完全寄托于供应商提供的测试报告。实际上，供应商的测试数据通常是按照标准场景设计的，它无法替代企业基于自身工艺条件的风险评估。当供应商数据与实际使用场景存在差异时，企业有责任识别这种差异并采取补充措施。监管机构在审查时关注的，是企业是否尽到了“应尽的努力”来评估和控制E&L风险，而非仅仅依赖一份第三方报告。
误区三：试图一次性解决所有问题。 E&L评估是一个持续性的质量活动，而非一次性的合规任务。即使当前评估通过了，随着材料供应商的配方调整、工艺变更或新版标准的发布，都可能触发重新评估。企业需要建立持续监控的机制，而非寄希望于一次性的大规模投入来解决所有问题。
结语
USP <665>修订是制药行业E&L管理领域的一次重要升级，它将风险评估的理念深度嵌入到材料选择和工艺设计的全流程中。对于材料企业而言，这场修订既是挑战也是机遇——那些能够率先建立完善E&L评估能力的企业，将在供应链竞争中获得显著的差异化优势。
作为深耕E&L研究领域的专业实验室，伯朗氏见证了行业对这项工作重视程度的持续提升。我们提供的USP/ICH Q3E合规评估、药包材相容性研究、以及一次性生产组件测试服务，正是为了帮助企业高效应对这些变化。如果您正在为USP <665>修订的应对工作感到困扰，欢迎与我们的技术团队进一步交流，我们可以根据您的具体情况，评估现有数据的覆盖度，并制定切实可行的补充计划。
制药行业对患者安全的承诺，最终要落实到每一个工艺细节的把控上。E&L评估不是一道需要应付的合规考题，而是连接材料科学与患者安全之间的那道防线。希望本文的分析能为您的实际工作提供一些参考，也期待与更多行业同仁共同推动这项事业的专业化发展。
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